触媒不斉辻 - 済南パラディオシリーズ株式会社

Nature Communications volume 13、記事番号: 2509 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

触媒的不斉ツジ・トロストベンジル化は、キラルベンジル化合物を調製するための有望な戦略です。しかし、この反応が 1992 年に初めて報告されて以来、良好な収率とエナンチオ選択性の両方を備えたこのような変換はわずか数例しか達成されておらず、現在の有機合成での使用は制限されています。この研究では、ベンジルアルコール誘導体との反応において、N-保護されていないアミノ酸エステルを求核剤として使用します。反応を促進するために、キラルアルデヒド、パラジウム種、およびルイス酸を含む三元触媒が使用されます。単環式ベンジルアルコールと多環式ベンジルアルコールはどちらも優れたベンジル化試薬です。さまざまな非天然光学活性 α-ベンジルアミノ酸が、良好から優れた収率と良好から優れたエナンチオ選択性で生成されます。この触媒的不斉法は、2 つのソマトスタチン模倣体の正式な合成と天然物ヒポエステスタチン 1 の提案された構造に使用されます。立体選択的制御をもっともらしく説明する機構が提案されています。

触媒的不斉辻-トロストアリル化1,2,3,4,5,6,7,8,9およびベンジル化10,11,12反応は、炭素-炭素結合および炭素-ヘテロ原子結合をエナンチオ選択的に構築するための重要な戦略です。 1970 年に初めて報告されて以来 13,14、触媒的不斉アリル化は広範囲に研究されており、現在では有機合成に広く応用されています 15,16,17,18。しかし、触媒的不斉ベンジル化反応に関する研究はほとんど報告されていない19、20、21、22、23、24、25、26。これはおそらく、辻・トロストアリル化が安定なη3-アリル-パラジウム中間体を介して進行するのに対し、ベンジル化は芳香族性が破壊された不安定なη3-ベンジル-パラジウム錯体を介して起こるためであると考えられます（図1a）10、11、12。したがって、触媒による不斉ベンジル化はより困難です。特に、プロキラル求核試薬の触媒的不斉ベンジル化の成功した変換は非常に限られていました。 2010年、TrostとCzabaniukは、パラジウム触媒による3-アリールオキシインドールの不斉ベンジル化により、優れた収率と優れたエナンチオ選択性でキラル3,3'-二置換オキシインドールを生成したことを報告した27。その後、アズラクトンの触媒的不斉ベンジル化が同じ研究グループによって報告されました 28,29。 2016 年、田渕ら。らは、活性メチレン化合物の触媒的不斉ベンジル化が動的速度論的不斉変換を介して進行することを発見した30。 2018年、Snaddonらは、α-アリール酢酸エステルまたはα-アルケニル酢酸エステルの触媒的不斉ベンジル化に、キラルなルイス塩基とパラジウム種から得られる組み合わせ触媒系を使用した31。最近、sec-ホスフィンオキシドの 2 つの非常に効率的な触媒的不斉ベンジル化反応が、それぞれ Zhang と Liu32、および Zhang33 によって報告されました (図 1b)。したがって、新しい辻・トロスト型ベンジル化反応の開発は、光学活性ベンジル化合物の新しい調製方法を提供し、有機合成におけるこの名前の反応の新しい応用を可能にするため、重要である。

a アリル化反応とベンジル化反応の比較。 b 報告されたプロキラル求核試薬は、触媒的不斉ベンジル化反応に関与します。 c キラルアルデヒド関与触媒系による、N-非保護アミノ酸エステルの直接触媒的不斉α-ベンジル化（この研究）。

N-非保護アミノ酸の直接触媒的不斉α-ベンジル化は、光学活性な非天然α-ベンジルアミノ酸を調製するための最も簡単な方法の1つです。しかし、アミノ基の強い求核性とN-保護されていないアミノ酸の弱いα-炭素酸性により、この直接ベンジル化は困難になります。これまで、このタイプのプロキラル求核試薬は、Tsuji-Trost ベンジル化反応では使用されていませんでした (図 1b)34,35。私たちのグループが開示したイミン活性化に基づくキラルアルデヒド触媒は、この困難な反応を達成するための有望な戦略を提供します。なぜなら、キラルアルデヒド触媒は、同時にアミノ基をマスクし、N-結合によるイミンのその場での形成を介してα-炭素の酸性度を高めることができるからです。保護されていないアミノ酸エステル基36,37,38,39,40,41,42,43。

今回我々は、N-非保護アミノ酸の直接触媒的不斉Tsuji-Trost ベンジル化を報告する。キラルアルデヒド、パラジウム種、およびルイス酸を含む三元触媒系を使用すると、対応する光学活性 α-ベンジルアミノ酸を良好から優れた収率で、良好から優れたエナンチオ選択性で生成できます (図1c)。構造的に多様な非天然アミノ酸、ソマトスタチン模倣物、および天然産物であるヒポエステスタチン 1 の合成へのこの反応の使用、および考えられる反応機構の同定が検討されています。

私たちの研究は、キラルアルデヒド 3h (10 mol%) からなる組み合わせ触媒系 44,45,46 を使用した、アラニン酸エチル (1a) の tert-ブチル (ナフタレン-2-イルメチル) カーボネート (2a) によるベンジル化の評価から始まりました。、パラジウム錯体 (5 mol%)、および塩化亜鉛 (40 mol%) をトルエンに溶解し、リガンドとして 1,3-ビス(ジフェニルホスファニル) プロパン (dppp、10 mol%) を使用し、塩基 1,1 、３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ、１００モル％）。この反応は、不活性雰囲気中、60℃でスムーズに進行し、収率51%、エナンチオ選択過剰率(ee)76%で所望の生成物5aを得た(表1、エントリー1)。これらの条件を標準条件として採用し、その最適化を系統的に検討した。まず、3h の代わりに、さまざまなキラルアルデヒドを触媒として使用しました (表 1、エントリ 2 および補足表 1)。触媒 3 および 4 の中で、キラルアルデヒド 3m がこの反応で最も高い触媒活性化能力を示し、生成物 5a が 4 時間で最も高い収率 (85%) で得られました。ただし、エナンチオ選択性は 3 時間で達成されたものよりも低かった (62% ee 対 76% ee)。キラルアルデヒド 4c は、最も高いエナンチオ選択性 (78% ee) で 5a を与えましたが、収率は低かった (6%)。次に、この反応でさまざまなパラジウム源をテストしました。私たちは、この反応がパラジウム源に敏感であることを発見しました。 [Pd(C3H5)Cl]2 が最良の結果をもたらしました (表 1、エントリ 3 および補足表 2)。次に、リガンド、ルイス酸、および塩基を順次スクリーニングしましたが、より良い結果は得られませんでした（表 1、エントリ 4 ～ 6、補足表 3 ～ 5）。アミノエステル 1 のアルコキシ基とベンジルアルコール 2 の脱離基のスクリーニングでは、5a の収率とエナンチオ選択性のさらなる改善にはつながりませんでした (表 1、エントリ 7 および 8; 補足表 6 および 7)。次に、さまざまな溶媒がスクリーニングされました。メシチレンを使用すると収率は 94% に向上しましたが、エナンチオ選択性はわずかに減少しました (表 1、エントリー 9 および補足表 8)。メシチレンは、塩基およびキラルアルデヒド触媒のさらなるスクリーニングにおける溶媒として使用されました。我々は、超有機塩基トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン(TDMAIP)(1.4当量)とキラルアルデヒド触媒3fの組み合わせにより、収率94%、ee84%で5aが得られることを見出した(表1、エントリー10)。 5a のエナンチオ選択性は、反応物質の濃度を 2 倍にすることによってさらに強化されました (表 1、エントリー 11)。これらの結果に基づいて、表 1、エントリ 12 の反応条件が最適条件として特定され、その後の検討に使用されました。

最適な反応条件を手に入れた後、アミノ酸とアリールメタノールの基質の範囲を調査しました。まず、直鎖α-アルキル基を持つさまざまなアミノ酸を反応物として導入しました。その結果、炭素数 1 ～ 6 の直鎖アルキルを含むアミノ酸はすべて 2a と効率的に反応し、優れた収率と優れたエナンチオ選択性で生成物 5a ～ 5f が得られることが示されました。アミノ酸とα分岐アルキルとの反応性は、立体効果に大きく影響されます。たとえば、バリン酸エチルは最適な反応条件下ではこの反応に参加できませんでしたが（図 2、5g）、2-アミノ-2-シクロプロピル酢酸エチルとロイシン酸エチルは、対応する生成物を良好な収率とエナンチオ選択性で生成しました（図 2）。、5時間〜5分）。次に、側鎖にフェニル、C=C、アミノ、または硫黄エーテル基を有するアミノ酸エステルのこの反応での使用が検討されました。これらのアミノ酸エステルはすべて 2a と効率的に反応し、良好から優れた収率とエナンチオ選択性で 5j-5o を生成しました。 α-フェニルグリシンエチルエステルも2aの良好な反応相手であり、生成物5pを収率86%およびee78%で得た。 2a との反応でグルタミン酸ジエチルを供与体として使用すると、タンデムベンジル化とラクタム化がスムーズに進行し、γ-ラクタム 5q が収率 67%、ee 89% で得られました。このタイプのキラル γ-ラクタムは、天然物の不斉合成における構成要素として広く使用されてきました 47、48、49、50。

反応条件: 1 (0.30 mmol)、2a (0.20 mmol)、3f (0.02 mmol)、dppp (0.02 mmol)、[Pd(C3H5)Cl]2 (0.01 mmol)、トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン (TDMAIP、0.20 mmol) ）およびＺｎＣｌ２（０．０８ｍｍｏｌ）をメシチレン（０．５ｍＬ）中で６０℃、窒素雰囲気下で示された時間撹拌した。分離された収量。エナンチオ選択過剰(ee)はHPLCにより測定した。 a80℃の場合。

多環式アリールメチルアルコールの基質範囲を調査した。電子供与基または電子求引基を持つ 2-ナフチルメタノール誘導体は、アミノ酸エステル 1a の良好な反応パートナーであり、優れた収率とエナンチオ選択性で生成物 6a ～ 6c を与えました。 1-ナフチルメタノール誘導体も1aと効率的に反応しましたが、必要な反応温度は2-ナフチルメタノールと1aの反応よりも高かった（図3、6d〜6h）。これは、1-ナフチル基の立体効果によるものと考えられます。次いで、一連の窒素含有アリールメタノール誘導体を試験した。これらの化合物はすべて 1a と効率的に反応して、対応する生成物 6i ～ 6n を生成し、優れた実験結果をもたらしました。アントラセン-2-イルメタノールやフェナントレン-9-イルメタノール由来のtert-ブチルカーボネートなどの三環式アリールメタノール誘導体により、生成物6o～6qが優れた収率とエナンチオ選択性で得られます。アダパレンは、皮膚疾患の治療に使用される薬です。この薬物分子の修飾は、アダパレン由来の炭酸 tert-ブチルによるアミノ酸エステル 1a の触媒的不斉 α-ベンジル化によって達成されました。６ｒは９５％の収率および８８％のｅｅで得られた。我々は、単環式 tert-ブチルベンジルカーボネートが最適な反応条件下では 1a と反応できないことを発見しました。

反応条件: 1a (0.30 mmol)、2 (0.20 mmol)、3f (0.02 mmol)、dppp (0.02 mmol)、[Pd(C3H5)Cl]2 (0.01 mmol)、トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン (TDMAIP、0.20 mmol) ）およびＺｎＣｌ２（０．０８ｍｍｏｌ）をメシチレン（０．５ｍＬ）中で６０℃、窒素雰囲気下で示された時間撹拌した。分離された収量。エナンチオ選択過剰(ee)はHPLCにより測定した。 a80℃の場合。収量および ee は、N-Boc 保護誘導体によって得られました。

基質の範囲をさらに拡大するために、単環式ベンジルアルコールとの不斉ベンジル化反応の反応条件を調査しました (表 2 および補足表 14)。 Trost の研究 29,30 に触発されて、我々はベンジル化試薬としてベンジルジエチルリン酸 2b を選択しました。予想どおり、この反応はスムーズに進行し、収率 26% および ee 75% で所望の生成物 7a が得られました (表 2、エントリー 1)。キラル配位子 L1 の導入により、7a の収率が大幅に向上しました (表 2、エントリー 2)。次に、キラルアルデヒドとリガンドとのマッチング関係を調べた。結果は、キラルアルデヒド 3f とリガンド (R)-L1 の組み合わせがこの反応に適していることを示しました (表 2、エントリー 3 対エントリー 4)。反応物 1a を 1b に置き換えた後、生成物 7b が 83% の収率および 95% ee で生成されました (表 2、エントリー 5)。 1b と 2b の反応では、単一のキラル触媒をキラルアルデヒド 3f またはキラルリガンド (R)-L1 とともに使用すると、満足のいく実験結果が得られませんでした (表 2、エントリ 6 ～ 7)。これらの結果に従って、単環式ベンジルアルコールによるN-非保護アミノ酸の触媒的不斉α-ベンジル化の最適反応条件が決定された。

表 2、エントリ 5 にリストされているこれらの最適な反応条件を使用して、対応する基質の範囲を調査しました。結果は、オルト、メタ、またはパラ置換基を持つさまざまな単環式リン酸ベンジルがこの反応の良好な受容体であることを示しました（図4、7c〜7k）。フェニル環上に 2 つの置換基を持つリン酸ベンジルもこの反応によく関与しました (図 4、7l-7m)。チオフェン-3-イルメタノール由来のリン酸塩により、生成物 7n が 80% の収率および 96% ee で得られました。次に、5 つのアミノ酸由来の tert-ブチルエステルを試験しました。それらはすべて、高収率および優れたエナンチオ選択性で対応する生成物を与えました（図4、7o-7s）。したがって、多環式ベンジルアルコール誘導体と単環式ベンジルアルコール誘導体の両方をベンジル化試薬として導入することに成功した。

反応条件: 1 (0.30 mmol)、2 (0.20 mmol)、3f (0.02 mmol)、(R)-L1 (0.02 mmol)、[Pd(C3H5)Cl]2 (0.01 mmol)、トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン( TDMAIP、0.28 mmol)、および ZnCl2 (0.08 mmol) をメシチレン (0.5 mL) 中で窒素雰囲気下、60 °C で指定の時間撹拌しました。分離された収量。エナンチオ選択過剰(ee)はHPLCにより測定した。 aEe 値は、N-Cbz で保護された誘導体によって得られました。 b 10 mol% パラジウム、20 mol% (R)-L1、80 °C。

化合物 11a および 11b は、ソマトスタチン受容体 hsst 551 に対する IC50 値がそれぞれ 2.44 μM および 1.27 μM のソマトトロピン放出阻害因子 (SRIF) 模倣物です。アルデヒド基を持つキラルアミノ酸エステル 10 は、重要なキラル構築の 1 つです。これら 2 つの SRIF 模倣物の合成のためのブロック。報告されている対応するアミノ酸からの 10 個の調製には 10 のステップが含まれています。我々は、このキラルシントンがアミノ酸エステル 8 から連続的な保護と酸化的切断によって得られるのではないかと考えました。最適な反応条件下でナフタレンメタノール誘導体 2a および 2b と反応させるドナーとしてアミノ酸エステル 1b を選択しました。予想通り、生成物 8a および 8b は良好な収率および良好なエナンチオ選択性で生成されました。 7 のアミノ基を Cbz で保護した後、C=C 結合の酸化的切断を実行しました。キラルアミノ酸エステル 9a および 9b は 3 つのステップで得られ、SRIF 模倣物 10a および 10b の正式な合成に使用できます (図 5a)。

a ソマトトロピン放出阻害因子 (SRIF) 模倣物の逆合成分析と正式な合成。 b (S)-ヒポエステスタチン 1 の逆合成分析と形式合成。TDMAIP トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン。

13a-メチルフェナントロインドリジジンアルカロイドは、フェナントロインドリジジンアルカロイドファミリーの重要なメンバーです 52、53、54、55、56。これらのアルカロイドは幅広い生物学的活性を示します。それらのうち、4 つの化合物 (そのうちの 1 つはヒポエステスタチン 1) は同じコアのフェナントロインドリジジン骨格を持っています。それらの構造は、フェナントレン環上の置換基の点で異なります。 Wang の研究は、ヒポエステスタチン 1 がキラル α-フェナントリルアミノ酸エステル 1357,58 から調製できることを示しました。我々は、このキラルシントンがγ-ラクタム 12 から選択的還元によって得られるのではないかと考えました。生成物 5q について得られた結果は、グルタミン酸ジメチルと置換フェナントリルメタノールから誘導された炭酸塩との不斉ベンジル化反応により 12 を生成できることを示しています。この逆合成分析に基づいて、ヒポエステスタチン 1 の提案された分子構造への新しい合成経路の探索を開始しました。最適な反応条件下では、1c と 2c はスムーズに反応し、収率 65%、ee 86% で γ-ラクタム 12 が得られました。。 12のアミド基を選択的に還元すると、所望のキラルシントン13が収率62%、ee85%で得られた。報告された手順によれば、ヒポエステスタチン 1 は 4 つのステップで 13 から合成できます (図 5b)。したがって、合計 6 つのステップを経て、目的の天然物を得ることができます。この戦略は、図 5b に示すように、他の 3 つの天然産物の合成に使用できる可能性があります。

次に、考えられる反応機構を調査しました。一般に、キラルアルデヒド触媒は、連続したシッフ塩基形成と脱プロトン化により活性エノラートを生成し、パラジウム触媒は酸化的付加により活性求電子試薬を生成します。重要な問題は、この反応に関与する遷移状態を特定することです。これは、さまざまな対照実験を実行することによって明らかにされました（図6a）。最適な反応条件下では、キラルアルデヒド 3a から生成物 5a が 85% の収率および 73% ee で得られました。ルイス酸 ZnCl2 が存在しない場合、5a の収率とエナンチオ選択性の両方が減少しました。これは、反応中に Zn2+ – シッフ塩基錯体が形成される可能性を示しています。次に、2 つの修飾キラルアルデヒドを触媒として使用しました。我々は、キラルアルデヒド 3o がこの反応を効率的に促進しないことを発見しました。キラルアルデヒド 3p から生成物 5a が 80% の収率で得られましたが、ee はわずか 27% でした。これら 2 つの対照実験の結果は、キラルアルデヒド 3 の 2'-ヒドロキシル基がこの反応に重要であることを示しています。我々は、キラルアルデヒド触媒の 2'-ヒドロキシル基が、活性な η3-ベンジル-パラジウム錯体 (E+) との配位部位として機能すると想定しました。３ｆのｅｅ値と生成物５ａのｅｅ値との間の直線関係は、キラルアルデヒド触媒の１分子が立体選択的制御モデルに関与していることを示した。さらに、シッフ塩基 I が効率的な触媒であり、90% の収率および 89% ee で 5a を生成したこともわかりました。これは、触媒サイクルにアミン交換プロセスが存在する可能性があることを示しています。これらの結果に基づいて、遷移状態 TS と可能な触媒サイクルが提案されました (図 6b)。この遷移状態では、エノラートの Si 面が分子内求電子攻撃を受け、エナンチオ選択的にシッフ塩基 V が得られます。最後に、キラルアルデヒドの触媒サイクルは加水分解またはアミン交換によって完了し、パラジウムの触媒サイクルは還元的脱離によって完了します（図6b）。

a 制御実験と非線形効果の調査。 b 提案された触媒サイクル。 c HRMS によって仲介されたキーが検出されました。 TDMAIP トリス(ジメチルアミノ)イミノホスホラン。

次に、この提案された反応機構に関与する主要な中間体は、マイナスイオンモードのHRMSによって検証されました（図6cおよび補足図2〜6）。シッフ塩基 I (m/z = 484.1966、M–H) および VII (m/z = 624.2575、M–H) は反応系内で直接観察できました。重要な中間体 II および V を直接見つけることはできませんでしたが、それらに由来する 3 つのフラグメントが観察され、それらの同位体分布を理論データと比較することによって確認されました。エチルの解離により、中間体 II および V からイオン性フラグメント III (m/z = 554.0551、M) および VI (m/z = 694.1142、M) がそれぞれ生成されました。これは、中間体 II と V が HRMS 検出に十分なほど安定していないためでした。ルイス酸 ZnCl2 の活性化により、エトキシの C-O 結合は ESI ソースの電子衝撃により容易に解離されました。その結果、安定なイオンフラグメントIIIおよびVIが生成されました。中性中間体 IV (m/z = 518.0749、M-H) (おそらく Cl- の解離によりフラグメント III から生成されたもの) も HRMS によって検出されました。 III、IV、および VI のすべての同位体分布は理論データに従っていました（補足図 3〜5）。フラグメント III、IV、および VI の存在により、この反応におけるシッフ塩基 - Zn 錯体 II および V の形成が確認されました。

この研究では、N-非保護アミノ酸とアリールメタノールの非常に効率的な不斉α-ベンジル化反応を開発しました。この反応は、触媒系、すなわちキラルアルデヒド、パラジウム種、およびルイス酸の組み合わせによって促進されます。さまざまなキラル α-ベンジルアミノ酸が、高から優れた収率と高から優れたエナンチオ選択性で生成されます。この戦略は、SRIF 模倣物の調製や天然物 (S)-ヒポエステスタチン 1 の正式な合成に便利に使用できます。対照実験と非線形効果の調査の結果に基づいて、合理的な反応機構が提案されています。キラルアルデヒドの触媒サイクルに関与する重要な中間体は、HRMS 検出によって確認されます。

[Pd(C3H5)Cl]2 (3.6 mg、0.01 mmol) およびリガンド (dppp または R-L1) (0.02 mmol) を入れた 10 mL バイアルに 0.5 mL メシチレンを加え、混合物を窒素雰囲気下で 100℃で撹拌した。室温で30分間。次に、エチルアミノ酸エステル 1 (0.3 mmol)、ベンジルアルコール誘導体 2 (0.2 mmol)、キラルアルデヒド 3f (7.7 mg、0.02 mmol)、ZnCl2 (10.9 mg、0.08 mmol)、TDMAIP (50.9 μL、0.28 mmol) を加えました。追加した。混合物を窒素雰囲気下、示された反応温度で継続的に撹拌した。反応完了後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミン＝２００／１００／３）で精製した。完全な実験と化合物の特性評価の詳細は、補足情報に記載されています。

著者らは、この研究の結果を裏付ける他のすべてのデータが論文とその補足情報ファイル内で入手できることを宣言します。

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NSFC (22071199、21871223) および重慶科学技術委員会 (cstccxljrc201701、cstc2018jcyjAX0548) からの財政的支援に感謝します。

重慶市応用化学重点研究室、および重慶ソフトマター材料化学および機能製造重点研究室、化学・化学工学部、西南大学、400715、重慶、中国

Jian-Hua Liu、Wei Wen、Jian Liao、Qi-Wen Shen、Yao Lin、Zhu-Lian Wu、Tian Cai、Qi-Xiang Guo

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WW と GQX がこのプロジェクトを発案しました。 LJH、LJ、SQW、LY が実験を実施しました。 WZL と CT は HRMS 分析を実行しました。 GQXが原稿を書きました。著者全員が結果について議論しました。

Wei Wen または Qi-Xiang Guo への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

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転載と許可

Liu, JH.、Wen, W.、Liao, J. 他 N-非保護アミノ酸とベンジルアルコール誘導体の触媒的不斉辻・トロストα-ベンジル化反応。 Nat Commun 13、2509 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-30277-9

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受信日: 2022 年 1 月 27 日

受理日: 2022 年 4 月 20 日

公開日: 2022 年 5 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30277-9

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