エナンチオ選択的アルキル化クロス - 済南パラディオシリーズ株式会社

Nature Communications volume 13、記事番号: 2953 (2022) この記事を引用

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非極性アルキル部分、特にメチル基は、医薬化学におけるリードの最適化中に生物活性分子を修飾するために頻繁に使用されます。このように、容易に入手可能で環境に優しい C-O 求電子試薬を使用した遷移金属触媒によるアルキル化クロスカップリング反応は、アルキル基を導入するための強力なツールとして確立されていますが、不斉活性化を介した C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングはアルキル化キラル化合物の合成における芳香族 C-O 結合の解明は依然として解明されていません。今回我々は、芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的活性化を介して C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングのロックを解除し、汎用性の高い軸不斉 2-アルキル-2'-ヒドロキシル-ビアリール化合物を効率的に合成します。ユニークなキラル N-複素環式カルベン配位子を使用することにより、この変換はニッケル触媒作用により良好なエナンチオ制御で達成されます。機構研究により、ビス配位ニッケル錯体がエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングにおいて触媒活性種として形成される可能性があることが示されています。さらに、さらなる導出実験は、この開発された方法論が複雑な分子の合成と不斉触媒に大きな期待を持っていることを示唆しています。

非極性アルキル部分、特にメチル基の組み込みは、医薬化学におけるリードの最適化中に生物活性分子を修飾するための強力なツールとして確立されています1,2。例えば、メチル化ビフェニルアミド（BPA）は、元の BAP に比べて p38α MAP キナーゼの結合親和性（Ki）が 200 倍増加しています（図 1a）。したがって、非極性アルキル基を効率的かつ直接的に組み込むための戦略を開発することは、有機合成における魅力的な目標となります。酸素ベースの化合物が容易に入手でき、天然に豊富に存在することをきっかけに、芳香族 C-O 結合活性化を介した遷移金属触媒による C(sp3)-C(sp2) クロスカップリング反応は、過去数十年にわたって多くの注目を集め、開発されてきました。アルキル基を導入するための強力なツールとして機能します (図 1b)4、5、6、7、8、9、10。たとえば、1984 年の Wenkert の研究によって先駆的に 11、芳香族 C-O 結合のアルキル化開裂のための広範囲の効率的なプロトコルが確立されました 12、13、14、15、16、17。 Rueping らは、リチウム二官能性求核剤を使用することによるアリールエーテルの効率的な脱コキシル化アルキル化も報告しました 18。さらに、Chatani、Tobisu、および Rueping のグループは、C-O 結合活性化を介したより一般的な C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングを開示しました 19、20、21、22。ごく最近、Shi らは、出発物質としてアレノールを直接使用することにより、ニッケル触媒によるメチル化クロスカップリングを実証しました 23。これらの進歩にもかかわらず、非対称芳香族 C-O 結合活性化を介した C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングに関する例は報告されていません。

a 医薬化学における非極性メチル基の影響。 b 非活性化芳香族 C-O 結合活性化によるアルキル基の組み込み。 c タイプ A のキラル化合物に由来する天然物とキラル触媒。 d タイプ A のキラル化合物を調製するための典型的な合成経路。 e 芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的アリール化開裂 (以前の研究)。 f この研究: 芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的活性化を介したアルキル化クロスカップリング。 BINOL 1,1'-ビ-2-ナフトール、PG 保護基、LG 脱離基、FG 官能基、MTBE メチル tert ブチルエーテル。

一方、A 型の軸キラル化合物 (2-アルキル-2'-ヒドロキシル-ビアリール) を含む軸キラルなビアリール足場は、天然物に広く存在しており 24、25、26、それらのほとんどは次のように同定されています。生理活性分子27、28、29、30。特に注目すべきは、不斉合成においては、軸方向キラルな 2-メチル-2'-ヒドロキシル-ビアリール構造モチーフから無数の特権的なリガンドと触媒を容易に誘導できることです (図 1c)31,32,33,34,35,36。、37、38。軸不斉ビアリールの効率的な合成に向けて多大な努力が払われ、さまざまな戦略が確立されている 39,40,41,42,43 が、タイプ A の軸不斉骨格の合成は依然として課題のままである。これらの方法論では、指向基としての非極性アルキル基の使用と遊離オルトヒドロキシル官能基 (OH) との相溶性の悪さが問題となります。従来、タイプ A の軸方向キラル化合物の調製は、エナンチオ豊富な 1,1'-bi-2- を使用することによる、ヒドロキシル基の保護、脱離基集合、遷移金属触媒によるクロスカップリング、脱保護などの複数のステップを経て実現されていました。出発物質としてナフトール（BINOL）誘導体を使用しているため、不斉合成や創薬におけるこの軸不斉ビアリール足場の実際の応用は、ステップ経済と原子経済が不十分であるため制限されていました（図1d）44、45、46。

最近、遷移金属触媒によるエナンチオ選択的開環クロスカップリング反応が、天然の官能基を有する軸方向にキラルなビアリール骨格を合成するための有望な戦略として浮上している47,48,49,50,51,52,53,54,55。 56. この戦略を採用することで、遷移金属触媒によるジアリールフラン誘導体の不斉芳香族 C-O 結合開裂を介してエナンチオ選択的な C(sp3)-C(sp2) クロスカップリング反応を明らかにできるかどうかを疑問に思いました。このようなエナンチオ選択的触媒プロトコルは、より多様な官能化軸キラル 2-アルキル-2'-ヒドロキシル-ビアリール足場にアクセスするための巨大な合成可能性を有しており、それによって不斉触媒における前述の課題に対処するための非常に望ましい解決策が提供されます。しかし、C(sp3) – C(sp2) 結合形成を伴うエナンチオ選択的開環反応は、おそらく遷移金属錯体からの還元的脱離の高い障壁の結果として、現段階ではほとんど報告されていません 57,58,59。例えば、これまでに、出発物質としてジナフチルチオフェンを使用したエナンチオ選択的メチル化開環クロスカップリングを報告しているのは林らのみであり、観察されたeeは68%のみであった51。さらに、我々が以前に報告したエナンチオ選択的アリール化クロスカップリングでは、メチルグリニャール試薬が不適当な求核試薬であることが示され、目的の生成物が送達されず、非活性化型のエナンチオ選択的C(sp3)-C(sp2)クロスカップリングの設計における課題がさらに示唆されました。芳香族 C – O 求電子試薬 (図 1e)54。

この研究では、独自のキラル N-複素環カルベン (NHC) リガンドを採用することで課題を克服し、エナンチオ選択的な芳香族 C-O 結合活性化による C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングプロトコルのロックを解除しました (図 1f) ）。メカニズムの実験的および計算的研究が行われ、ビス配位ニッケル錯体がこの芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングの触媒活性種として機能する可能性があることが示唆されています。開発された触媒システムを使用することにより、多用途の軸不斉 2-アルキル-2'-ヒドロキシル-ビアリール骨格が高収率かつ高いエナンチオ選択性 (最大 99% 収率および 99.5% ee) で生成され、合成のためにさらなる誘導が行われます。さまざまな軸不斉ビアリール骨格のモデル。

反応の開発と最適化。私たちは、創薬におけるマジックメチル効果による反応条件最適化のモデル系として、ジナフチルフラン 1a と臭化メチルマグネシウム 2a のクロスカップリングを選択することから調査を開始しました (表 1)1。さまざまな反応パラメーターを検討した結果、Ni(cod)2 (10 mol%) とキラル NHC リガンド L1 (20 mol%) の組み合わせにより、トルエン (0.1 M) 中で目的のエナンチオ選択的クロスカップリングが効率的に促進できることがわかり、大変うれしく思いました。 ) 60 °C で 24 時間反応させると、目的の軸不斉ビアリールアレノール 3a が 97% の単離収率および 98% ee で得られました (エントリ 1)。対照実験では、この変換における触媒とリガンドの重要な役割が明らかになりました (エントリ 2 ～ 3)。例えば、ニッケル触媒の非存在下では、所望の生成物は観察されなかった。これらの結果に基づいて、空気安定性 NiBr2(dme) や NiBr2 などの他のニッケル前触媒が、設計されたエナンチオ選択的クロスカップリング反応の代替品として使用されました (エントリ 4 ～ 5)。 NiBr2(dme) を使用した場合には同等の結果が観察されましたが、おそらく NiBr2 (10 mol%) を触媒として使用した場合、化合物 3a は 18% NMR 収率および 78% ee で得られました。これはおそらく、への溶解度が低いためです。トルエン。

次に、前触媒として Ni(cod)2 を使用して他の反応次元を評価しました。リガンドはニッケル触媒によるエナンチオ選択的クロスカップリングにおいて極めて重要な役割を果たすため、リガンドの効果が注意深く調査され、その結果、設計されたエナンチオ選択的クロスカップリングにおけるエナンチオ制御に影響を与えるリガンド L1 の独特な役割が実証されました (エントリー 6)。全く対照的に、我々の以前の研究で最適なリガンドであることが証明されたリガンド L2 はエナンチオ選択的な C(sp3) – C(sp2) クロスカップリングを促進できず、微量の 3a のみが観察されました。他のキラル NHC リガンド (L3 ～ L8) の性能も評価されましたが、改善された結果は得られませんでした。たとえば、リガンド L3 ～ L7 を使用すると、化合物 3a がほぼ定量的収率で生成されましたが、エナンチオ選択性が不十分でした。溶媒のスクリーニングでは、トルエンが極性溶媒よりも優れていることが示されました (エントリ 7 ～ 10)。たとえば、DCM とジオキサンを溶媒として使用した場合、クロスカップリングにより収率が低くなります (<10%)。エナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングも異なる温度で実施し (エントリー 11 ～ 12)、同等の結果を得ることができました。 12 mol% のキラル NHC リガンド L1 または標準触媒量の半分を使用した場合には収率とエナンチオ選択性がわずかに低下しましたが (エントリ 13 ～ 14)、1 mol% のニッケル触媒を使用した場合には微量の生成物 3a しか観察されませんでした。 (エントリ 15)。興味深いことに、ヨウ化メチルマグネシウムは低収率だが良好な ee で化合物 3a を生成しましたが、塩化メチルマグネシウムは適度な ee で高収率で化合物 3a を生成しました (エントリー 16 ～ 17)。これらの結果は、このエナンチオ選択的クロスカップリングにおける極めて重要なイオン効果を明確に示しています。。

基板範囲の評価。エナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングに適した反応条件を開発したので、次に芳香族 C-O 結合活性化を介したニッケル触媒によるエナンチオ選択的 C(sp3)-C(sp2) クロスカップリングの基質範囲の調査に着手しました。図2に示すように、6位および6'位にアルキル基を持つC-O求電子試薬が適切な基質として同定され、一貫して高い収率とeeが観察されました（3a〜3e）。しかしながら、シクロヘキシル基などの第二級アルキル基を有する求電子試薬の場合には、標的生成物３ｆが中程度の収率および中程度のｅｅで得られた。アルケニル基とフェニル基を基質に導入すると、キラルアレノール (3g ～ 3h) を軸方向に与えることができ、満足のいく結果が得られました。嬉しいことに、アミン (3i)、エーテル (3j)、トリフルオロメチル基 (3k) などのさまざまな官能基が、このエナンチオ選択的 C(sp3) – C(sp2) クロスカップリングプロトコルと互換性がありました。 C-O 求電子試薬の置換基の位置効果について、7 位と 7' 位に置換基を導入した基板を作製・検討し、目的とする製品 3l および 3m を高収率かつ高 ee で鍛造することができました。さらに、4位および4'位に置換基を有する基質も触媒系に供し、軸方向にキラルなアレノール3nを収率81%およびee94%で得た。

特に明記しない限り、反応は、PhMe 中で C-O 求電子試薬 (0.2 mmol)、R'-MgBr (3.0 当量)、Ni(cod)2 (10 mol%)、L1 (20 mol%) を使用して実行されました ( 0.1 M) 60 °C で 24 時間; a反応は80℃で行われました。 bR'-MgCl (3.0 当量) を使用し、反応を 60 °C で 36 時間実施しました。 cエチルマグネシウムブロミド (Et-MgBr) (3.0 当量) を使用しました。 dシクロヘキシルマグネシウムブロミド (C6H11-MgBr) (3.0 当量) を使用しました。 eフェニルマグネシウムクロリド (Ph-MgCl) (3.0 当量) を使用しました。

求核剤の範囲に目を向けると（図2）、C-O求電子剤1aとアリールメチルグリニャール試薬とのエナンチオ選択的クロスカップリングがスムーズに進行し、対応する生成物（3o-3aa）を効率的に送達できることがわかりました。たとえば、異なる位置にアルキル置換基を有する求核試薬は、高い ee (3o-3r) で対応する生成物を高収率で送達する可能性があります。グリニャール試薬の置換基のサイズは、メチル基からイソプロピル基、tert-ブチル基までさまざまで、一貫して良好な収率と ee が観察されました (3s および 3t)。 sp2 C-O 結合の耐性も調べられ、対応する生成物 3u および 3v が良好な収率と良好な ee で得られるため、下流の操作を通じてより複雑な分子を構築する機会が提供されました 60。一方、メトキシ基がパラ位に存在する場合、おそらく電子効果のため、収率とエナンチオ選択性が低下することが観察されました。さらに、1-ナフチルメチルグリニャール試薬は標準条件 (3w) で適切なカップリングパートナーであることが判明しました。多置換求核試薬もエナンチオ選択的クロスカップリングに使用することに成功し、大きな立体障害を持つ軸不斉アレノールを達成するための有望な手段となりました。

アリールメチルグリニャール試薬のほかに、基質 1a と tert-ブチルメチルグリニャール試薬とのエナンチオ選択的クロスカップリングが行われ、95% の収率および 99% ee で軸キラル化合物 3ab が得られました。さらに、β-H を有するアルキルグリガンド試薬の標準条件下での反応性も調査しました。たとえば、臭化エチルマグネシウムや臭化シクロヘキシルマグネシウムなどのアルキルグリニャール試薬は、標準条件下で検査されました。反応混合物の逐次分析により、アルキル化クロスカップリング生成物が観察されないことが明らかになった。しかし、ニッケルセネトルとβ-H61の間のアゴスティック相互作用により、競合的なβ-H脱離による形式的還元化合物3acが観察されました22,62。さらに、フェニルグリニャール試薬を標準反応条件下で試験したところ、所望の生成物 3ad が 88% の収率で単離されましたが、ee はわずか 20% しか観察されませんでした。

メカニズムの調査。芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的アルキル化活性化中に、配位子 L1 が高収率かつ高 ee で目的生成物を与える強力な配位子であることがわかりました。このエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングにおけるリガンド L1 の役割を解明するために、我々は反応機構の探索に着手しました。遷移金属触媒による芳香族 C-O 活性化におけるニッケルの配位状態の劇的な影響を考慮して、芳香族 C-O 求電子試薬のエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングにおけるニッケルの配位状態を特定するために対照実験が行われました。ニッケル源として 5 mol% Ni(cod)2 を使用することにより、異なる量のキラルリガンド L1 の存在下で基質 1a のエナンチオ選択的メチル化活性化を実行したところ、6 mol%の配位子L1を配位子として使用したのに対し、20 mol%の配位子L1を使用すると99%の変換率と99% eeが得られ（図3a）、したがって、ビス配位ニッケル錯体が触媒として機能する可能性があることを示唆していますニッケル触媒によるエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングにおける活性種。対照的に、モノ配位ニッケル錯体は、以前に報告された芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的アリール化活性化における触媒活性種として提案されました (補足表 3 を参照) 54,67。

a Ni(cod)2/L1 における配位子負荷の影響は、芳香族 C-O 結合のエナンチオ選択的メチル化を触媒しました。 b Ni(cod)2/L1触媒によるエナンチオ選択的メチル化クロスカップリングのポテンシャルエネルギープロファイル(PES)。黒: Ni(L1)2 触媒によるエナンチオ選択的メチル化クロスカップリングの PES。青: Ni(L1) 触媒によるエナンチオ選択的メチル化クロスカップリングの PES。

さらに、詳細なメカニズムを理解するために、ニッケル触媒による基質1aのエナンチオ選択的メチル化の計算研究が行われました（図3bおよび補足データ1）。我々の計算結果から、ビス配位ニッケル錯体 Ni(L1)2 は、モノ L1 配位種 Ni(L1)(cod) および Ni(L1) よりも、それぞれ 15.5 kcal/mol および 41.4 kcal/mol 著しく安定であることが明らかになりました。あるいは、基質 1a と錯体 Ni(L1)2 の間の配位子置換を介してモノ L1 結合種 INT を形成することもでき、このプロセスは明らかに 18.2 kcal/mol の吸熱性でした。 Ni(L1)2(cod) は Ni(L1)2 よりもわずかに 3.0 kcal/mol 安定していますが、NiBr2 を使用すると収率が高く、高いエナンチオ選択性が得られるため、cod 配位子はエナンチオ選択的クロスカップリングに必須ではありません。 (dme) をニッケル源として使用します (表 1、エントリ 4)。したがって、最初は、ビスライゲーション経路を介したメカニズムに関するコンピューターによる研究が行われました。ニッケル錯体 Ni(L1)2 から、28.3 kcal/mol のエネルギー障壁で TS1 を介して Ni(L1)2 への C-O 結合の酸化的付加が起こり、六員金属環 A が生成されます。酸素からマグネシウムへの変換は、中間体 A と比較して 20.2 kcal/mol 発エルゴン性が高くなります。その後、6.1 kcal/mol のエネルギー障壁を持つ TS2 を介して金属交換反応が容易に起こり、中間体 C が生成されます。 C(sp2) – C(sp3) TS3 を介した還元的脱離により、最終的に生成物 3a-MgBr が得られ、次の触媒サイクルのためにビス配位ニッケル種 Ni(L1)2 が再生されます。特に、立体異性体遷移状態 TS1'' は、TS1 よりも 3.1 kcal/mol 高い自由エネルギーを持つと計算されました。これは、エナンチオ選択的アルキル化クロスカップリングの立体化学的結果と一致しています。比較のために、モノライゲーション経路を介した触媒サイクルの DFT 計算も実行しました。その結果、TS1 を介した Ni(L1)(cod) への C-O 結合の酸化的付加は非常に高いエネルギー障壁 (ΔG‡ = 54.1 kcal/mol) を受けるため、モノライゲーションプロセスではタラフリー経路が考慮されることが示されました。。図3b（青線）に示すように、モノライゲーション経路は、ビスライゲーション経路の場合と同様のステップを経ます。しかし、モノライゲーション経路のポテンシャルエネルギー表面全体は、ビスライゲーション経路のポテンシャルエネルギー表面よりも上に位置しており、これは、良好な触媒性能にはリガンド L1 の高負荷が必要であるという我々の対照実験と一致しており、さらにエナンチオ選択的アルキル化反応が可能であることを示しています。クロスカップリングは、ビスライゲーション経路を介して促進されました。リガンド L2 の場合、同様のビス-ライゲーション経路が見つかりました (補足図 22 を参照)。Ni(L2)2 錯体への C-O 結合の最初の酸化的付加は、高いエネルギー障壁を克服する必要があることがわかりました。立体障害による 38.5 kcal/mol。これはおそらく、配位子 L2 を使用した芳香族 C-O 結合のニッケル触媒によるエナンチオ選択的メチル化の性能が低いことの原因と考えられます。

グラムスケールの合成および導出実験。エナンチオ選択的C(sp3)-C(sp2)クロスカップリングプロトコルは、悪影響を与えることなくグラムスケールまで簡単にスケールアップできました（図4a）。例えば、2.06グラムの化合物3aを97%の収率、96%のeeで得ることができた。さらに、大きな立体障害を持つ軸不斉アレノール 3z を 2.97 グラムスケールで 99% ee で調製することができました。このエナンチオ選択的クロスカップリングの応用可能性を実証するために、3 つの修飾可能な部位に基づいていくつかのエナンチオ保持的変換を実行しました (図 4b)。たとえば、sp2 C-H 修飾部位を使用すると、サレンおよびサラン型リガンドを調製するための前駆体として存在するアルデヒド 4 を、メトキシメチルでマスクされた 3a の中間体を介してエナンチオ選択性を損なうことなく 49% の収率で得ることができます。さらに、化合物 3o をジメチルカルバモイルクロリド (DMCC) で処理し、生成したフェノールカルバメート 5 をロジウム触媒オレフィン性 C(sp2)-H 活性化 68 に供し、軸キラル化合物 6 を収率 72%、ee 98% で得ました。。

グラムスケール合成。 b sp2 C-H 結合修飾に基づく導出。 c ベンジル性 sp3 C-H 結合修飾に基づく誘導。 d 芳香族 C-OH 結合修飾に基づく誘導。 MOMCl クロロメチルメチルエーテル、DMF ジメチルホルムアミド、DMCC ジメチルカルバミルクロライド、DMAP 4-ジメチルアミノピリジン、AIBN アゾビスイソブチロニトリル、NBS N-ブロモスクシンイミド、dppe 1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン。

N-ブロモスクシンイミド（NBS）を臭素化試薬として使用すると、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）を介したベンジルC-H位の臭素化が選択的に起こり、対応する軸不斉ベンジル臭化物7を収率79％で同等のエナンチオ選択性で送達できました（図4c）。。臭化ベンジルは、キラルアミノフェノール触媒や二官能性硫化物触媒の調製など、さらなる変換のための多用途のハンドルとして注目されています 31,32。

C-OH 修飾部位に基づいて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (Tf2O) を用いた 3z のトリフレーション実験を実行し、81% の収率、96% ee で 8 を得ました。 OTf グループに基づいたさらなる導出が行われました。例えば、化合物８とフェニルグリニャール試薬とのアリール化クロスカップリングにより、化合物９が収率３７％、ｅｅ９８％で得られた（図４ｄ）。特に注目すべきは、軸方向キラルなアレノールから出発して、Guo の方法に従ってアミノ化試薬として 2-ブロモプロパンアミドを使用してアトロプ異性アニリンを直接得ることができ 69、アトロプ異性アニリンをさらに変換することで軸方向キラルなヨウ化ビアリールを提供できる可能性がある 44。これらの誘導体や他の多くの誘導体は、芳香族 C-O 結合切断を介して開発されたエナンチオ選択的クロスカップリングが、多様な軸不斉骨格にアクセスするための有用なプラットフォームとして機能できることを明確に証明しました。

合理的な展開。医薬品開発における重水素化「マジックメチル」基への関心の高まりに触発されて70、CD3-MgIは容易に入手可能な重水素化ヨードメタンを使用して調製され、求電子剤1aのエナンチオ選択的触媒クロスカップリングに供されましたが、標準的な反応条件。我々は、MgBr2 を添加すると、その場で CD3-MgBr が生成され、ルイス酸として芳香族 C-O 結合の切断が促進されるため、この変換の効率が向上するのではないかと考えました 23。したがって、MgBr2 (5.0 当量) を添加し、反応温度を 80 °C に上げることによって変更された反応条件が確立され、89% ee で 55% の収率で化合物 3ae の構築が容易になりました (図 5)。他の求電子試薬も検査され、対応する生成物が満足のいく結果で観察されました (3af および 3ag)。

反応は、C-O求電子剤（1.0当量）、CD3-MgI（4.0当量）、Ni（cod）2（10モル％）、L1（20モル％）、MgBr2（5.0当量）を使用して実行されました。 PhMe (0.1 M) 中で 80 °C で 24 時間。単離された収率が報告され、ee はキラル HPLC を使用して決定されました。

要約すると、我々は、活性化されていない芳香族C-O結合のエナンチオ選択的切断を介した効率的なC(sp3)-C(sp2)クロスカップリングプロトコルを開発しました。ユニークなキラル N-複素環カルベン (NHC) リガンドを使用することにより、このクロスカップリングは、良好なエナンチオ制御 (最大 99% 収率および 99.5% ee) を備えたニッケル触媒作用により効率的に促進されます。機構的な研究は、ビス配位ニッケル錯体がこの変換において触媒活性種として機能する可能性があることを示唆しています。さらに、反応条件を簡単に変更するだけで、標的分子に CD3 基を導入することに成功しました。この化学は、出発原料が入手しやすく、条件が簡単であるという特徴があります。特に注目すべきは、sp2 C-H、sp3 C-H、および C-OH 修飾可能部位に基づく製品のさらなる誘導は、多様な軸キラル分子を実現するための有用なプラットフォームとして、開発された方法論の大きな応用可能性を実証しており、したがってその広範な応用が可能であることを示しています。複雑な分子合成や不斉触媒作用が期待できます。

アキシャルキラル化合物 3a の代表的な合成手順。窒素を充填したグローブボックス内で、スターラーバーを備えたオーブン乾燥した 15 mL 密閉管に Ni(cod)2 (5.6 mg、10 mol%)、L1 (8.3 mg、20 mol%) を加えました。次に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中のグリニャール試薬２ａ（３．０Ｍ、０．２ｍＬ、３．０当量）をシリンジを介して添加した。バイアルに蓋をし、混合物を室温で１０分間撹拌すると、その時点で混合物は茶色の均質な溶液になった。溶媒２－Ｍｅ－ＴＨＦを真空下で除去した。次に、C-O 求電子試薬 1a (53.7 mg、0.2 mmol) と無水トルエン (0.1 M) をバイアルに加え、キャップを密封しました。混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を合わせ、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この反応により、化合物３ａが９７％の単離収率で白色固体として得られた。すべての新しい化合物は完全に特性評価されました (補足方法を参照)。

この研究の結果を裏付けるデータは、論文およびその補足情報ファイル内で入手できます。連絡および資料のリクエストは、GL ([email protected]) および ZCC ([email protected]) に宛ててください。

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安徽農業大学、安徽省自然科学財団（ZCC への助成金番号 2108085QC119 および GL への助成金番号 2108085Y04）および中国国立自然科学財団（GL への助成金番号 22003001）からの財政的支援に感謝いたします。

Zishuo Zhang、Jintong Zhang、Quan Gao らの著者も同様に貢献しました。

安徽省グリーン農薬開発および応用工学研究所、安徽農業大学植物保護学院、合肥、安徽、230036、中国

Zishuo Zhang、Jintong Zhang、Quan Gao、Haiqun Cao、Tingting Sun、Zhi-Chao Cao

安徽大学物理科学情報技術研究所、合肥、230601、中国

周裕 & 羅玄

陝西師範大学化学・化学工学部、西安市、陝西省、710119、中国

ヤン・ミンギュ

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ZZ、JZ、QG はこの作業に等しく貢献しました。 ZZ、JZ、QG が実験を実施し、データを分析しました。 MY、HC、TS は化合物の精製とデータの分析を支援しました。 YZ と GL は DFT 計算を実行しました。 ZCC はプロジェクト全体を設計および監督し、原稿を書きました。

Gen Luo または Zhi-Chao Cao への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Tiow-Gan Ong と他の匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Zhang、Z.、Zhang、J.、Gao、Q. 他。非活性化芳香族 C-O 求電子試薬のエナンチオ選択的アルキル化クロスカップリング。 Nat Commun 13、2953 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-30693-x

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受信日: 2021 年 12 月 15 日

受理日: 2022 年 5 月 11 日

公開日: 2022 年 5 月 26 日

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