イリジウム - 済南パラディオシリーズ株式会社

Nature Communications volume 13、記事番号: 3344 (2022) この記事を引用

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直接的不斉還元的アミノ化は、キラルアミンを構築するための最も効率的な方法の 1 つですが、適用可能なアミンカップリングパートナーの範囲が依然として大きな課題です。この研究では、第一級アルキルアミンがイリジウム前駆体と立体的に調整可能なキラルホスホラミダイト配位子によって触媒される直接的不斉還元的アミノ化においてN源として効果的に機能することについて説明します。反応機構の密度汎関数理論の研究は、アルキルアミン基質が (N)HO(P) 水素結合引力によって強化されたイリジウムの配位子として機能し、水素化物の付加が外圏遷移状態を介して起こることを示唆しています。 Cl-H H 結合が重要な役割を果たします。この簡潔な手順により、シナカルセット、テカルセット、フェンジリン、およびその他多くの関連するキラルアミンが、高収率および優れたエナンチオ選択性で 1 ステップで合成されています。

エナンチオマー的に富化された N-アルキルアミンは、医薬品有効成分の一般的な構造モチーフです (図 1a)。需要の増加により、不斉水素化 4、5、6、7、8、9 および還元的アミノ化 10、11、12、13 という 2 つの実用的で効率の高いルートを含む、新規で効率的な合成方法の開発が推進されています 1、2、3。 14、15（図1b）。直接不斉還元的アミノ化 (DARA) は、イミン/エナミンの調製、還元、および/または反応という回り道をするのではなく、単一ステップでケトンとアミンのカップリングを可能にすることで、キラルアミンを構築するための最も効率的なアプローチの 1 つです。 N-脱保護に続きます。遷移金属触媒による DARA では、ある程度の進歩が見られますが、アミンカップリングパートナーの適用範囲は依然として非常に限られています。分子内 DARA16、17、18、19、20、21、22、23 とは別に、報告されている DARA の N 源のほとんどは、一般に 3 つのカテゴリーに分類されます。第一級アミンの合成。アリールアミン 31、32、33、34、35 は、広く使用されている N 源ですが、多くの場合、生成物中の N-Ar 基は望ましくなく、除去する必要があり、これにより二次キラルアミン生成物が生成されます。第三級キラルアミン生成物を構築するための第二級アミン源の一例36。さらに、ベンジルアミン 37,38、ジフェニルメチルアミン 39,40,41、ヒドラジン 42、ヒドラジド 43,44 などの特別なアミンが散発的に報告されています。

a N-アルキル医薬品を代表するもの。 b N-アルキルアミンを合成するための実際的な方法。 c この研究: DARA の N 源としての第一級アルキルアミン。

これまでは、遷移金属触媒による DARA の N カップリングパートナーとしてアルキルアミン MeNH2 を利用した例は 1 件のみであり 45、ベンジルアミン 38,39 ジフェニルメチルアミン 39,40,41 などの特殊なアルキルアミンを使用した例もいくつかありました。アリルアミン46を使用した。対応する N-アルキルイミンの不斉水素化により直接 N-アルキルアミンを形成する文献さえ非常に少なく 47,48,49,50,51,52 、そのうち 2 件の場合、N-アルキルアミンはその場で変換され、触媒に対する阻害効果を軽減するための N-SiH2Ph および N-Boc 生成物 49、50、51。 DARA 研究におけるこの制限の主な理由の 1 つは、アルキル基が二次相互作用 (水素結合、π 効果、静電相互作用など) を介して機能する触媒種と調整または相互作用できないことです。

窒素含有種、特にこの場合は電子豊富な N-アルキルアミンおよびイミンの触媒に対する阻害効果も主要な要因です。 DARA における第一級アルキルアミンの効果的な利用が遅れるもう 1 つの問題は、直接生成物が第二級アミンであり、これがケトン基質と反応し続けて第三級アミンを形成するための新しいカップリングパートナーとして機能する可能性があることです 36。我々は、触媒プロセス中にアルキル基の位置を効率的に制限できるキラル配位子を容易に立体調整することができ、添加剤による加速とともにこの問題に取り組むことができるのではないかと考えています。

今回我々は、0.05 mol%のイリジウム-ホスホルアミダイト錯体を触媒として、対応するキラル第二級N-アルキルアミンを合成するための第一級アルキルアミンを有する様々なケトンの高効率DARAを報告する（図1c）。かさばる 3,3'-1-ナフチル置換基を持つ進化したホスホルアミダイトキラル配位子は、アルキル基と触媒錯体間の二次相互作用を欠きながら、反応のエナンチオ選択的プロセスをうまく管理します。さらに、反応機構に関する有用な情報を提供し、ホスホラミダイトキラル配位子の (P)O と (N)H の間の 2 つの H 結合引力による外圏水素化物付加経路を明らかにするために、計算機による研究が行われています。もう一つはイリジウム上の塩素とイミン基質の間で重要な役割を果たします。

本研究は、[Ir(cod)Cl]2 および H8-BINOL ベースのキラルからその場で生成された触媒によって触媒された、アルキルアミンを模倣するためのアセトフェノン 1 および 3-フェニルプロピルアミン 2 の直接還元的アミノ化によって開始されました。リガンド L1 (表 1)。単座ホスホラミダイト配位子は、電子的特性と立体的特性の両方で高度に調整可能であること、および低コストでの調製が容易であるため、多くの触媒研究分野で成功を収めています53,54。簡単な溶媒スクリーニングから、複数の溶媒が反応で優れた収率をもたらしたにもかかわらず、プロトン性メタノールとトリフルオロエタノールのみが中程度のエナンチオ選択性を示したことがわかります (表 1、エントリ 1 ～ 6)。

この種のリガンドの容易に微調整できる特徴を十分に活用するために、3,3'-位にメチル、フェニル、および 1-ナフチル基を導入することで H8-BINOL 主鎖を意図的に修飾し、リガンド L2、L3 を合成しました。、L4。 L1 の結果と比較して、L2 の反応収率とエナンチオ選択性はそれぞれ 17% と 11% 減少しました。これは、3,3' 位のメチル基により、遷移金属錯体への基質の適切な配位が損なわれたことを示しています。置換基がフェニル基に拡大される一方で、ee 値は 69% まで大幅に改善されました (表 1、エントリー 8)。 1-ナフチル基 (L4) への埋め込みセグメントのサイズをさらに拡大するために、エナンチオ選択性を 86% まで高めました (表 1、エントリー 9)。立体選択性の向上は、L4 上の広々とした 1-ナフチル基がイミン基質を効果的に閉じ込めて、より優れた立体区別を実現できることを示しています (図 2)。

a 開発されたリガンドの構造。 b リガンドと基質の相互作用。

DARA 反応における添加剤は、反応反応性と選択性の両方を大幅に改善するのに完全に適していることが証明されています 31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,56,57、 58. チタンイソプロポキシドはイミン中間体の形成を促進できることがよく知られています59。他のいくつかの一般的な添加剤、ヨウ素、ブレンステッド/ルイス酸/塩基、および非配位アニオンも評価されました (表 1、エントリ 10 ～ 14)。それらの中で、ルイス酸 FeCl3 は反応収率と立体選択性を効果的に増加させました (表 1、エントリー 14)。さらに溶媒をスクリーニングしたところ、トリフルオロエタノールと酢酸メチルの組み合わせが、97% という満足のいく ee 値と優れた反応収率を提供することが明らかになりました。立体選択性を高めることに成功したのは、反応系内でルイス酸FeCl3の加水分解により生成したブレンステッド酸HClであると推測されました。これは、２の３０モル％塩酸塩の単なる添加からの結果によって証明された（表１、エントリー１７）。触媒の添加量を0.02 mol%に減らした場合でも、反応は反応性と選択性が大きく損なわれることなくスムーズに進行し、収率は88%、eeは95%でした(表1、エントリー19)。

イリジウム触媒DARAの最適条件に基づいて、まず、その場で生成したイリジウム触媒を0.05モル％適用し、代表的なアミンパートナーとして3-フェニルプロピルアミン2を用いて芳香族ケトンの範囲を調査しました（図3a）。生成物のエナンチオマーを入手可能なキラル HPLC カラムで分離できない場合は、代わりにベンジルアミンをケトンのカップリングパートナーとして使用しました。まず、置換アリールエタノンの反応における電子的性質と立体障害の影響を調べました。オルト位の小さいサイズの基を含む共通の置換基は、電子吸引性または供与性の性質にかかわらず、反応収率または立体選択性に大きな影響を及ぼさないように見えました (生成物 3 ～ 21)。いくつかの立体障害のある基質では、対応する製品が依然として優れた ee 値で得られたことは言及する価値があります (製品 22 ～ 23、26 ～ 29)。スペースを必要とする生成物 27 ～ 29 でより良い結果を達成するために、修飾キラルリガンド L5 (図 3) を適用すると、L4 とは逆の空間配置でより高い立体選択性が示され、このクラスのリガンドの多用途性がさらに実証されました。嬉しいことに、ニトロ (-NO2)、ベンジルオキシ (-OBn)、チオエーテル (-SMe)、カルバミン酸 tert-ブチル (-NHBoc)、ホウ酸エステル、エステルなどのさまざまな官能基はすべて、使用中に十分に許容されました。この変換では、対応する生成物 30 ～ 35 が良好な収率と優れた EE で得られました。ヘテロ芳香族ケトン 2-アセチルチオフェンをこの反応に使用すると、高収率および良好なエナンチオ選択性で 36 を得ることができます。

芳香族ケトンスコープ。 b アミン範囲。条件: [Ir]-L4 0.05 mol%; ケトン 0.3 mmol、アミン 0.95 当量。 (MeNH2 および nPrNH2 は 1.5 当量)、Ti(OiPr)4 1.2 当量、FeCl3 30 mol%、溶媒 (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1.2 mL、40℃、24 時間。収量は単離収量であった。エナンチオマー過剰率は、生成物を対応するアセトアミドに変換した後、キラル HPLC によって測定しました。 a反応条件：[Ir]-L5 0.1 mol%、Ti(OiPr)4 1.2当量、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン 10 mol%、Et3N・HCl 30 mol%、MeOAc 2 mL 、60気圧H2、60℃、24時間。

次に、代表的なケトンパートナーとしてアセトフェノンまたは1'-アセトナフトンを使用して、第一級脂肪族アミンの範囲を調査しました（図3b）。ベンジルアミンは、対応する N-Bn 生成物をもたらす DARA の貴重なカップリングパートナーであり、温和な条件下で容易に脱保護して、汎用性の高いビルディングブロックで共通の分解能である α-フェニルエチルアミン 60,61 を得ることができることに注意することが重要です。有機合成における試薬。より弱い求核試薬としての芳香族アミンアニリンも、アセトフェノンとの還元カップリング反応に適した N 源として優れた結果をもたらしました。 1 の DARA および直鎖または環状のアルキル基を持つ純粋な脂肪族アミン源もスムーズに進行し、優れたエナンチオ選択性と収率で生成物 40 ～ 46 が得られました。重要なのは、フラン、チオフェン、インドール、ピリジンなどの複素芳香族セグメントを含む N 源がアセトフェノンとの還元結合に成功し、生成物 47 ～ 50 が得られることです。さらに、触媒システムは NHBoc、オレフィン、およびエーテル官能基を効果的に許容しました (製品 51 ～ 53)。

芳香族ケトンとアミンの DARA 反応を成功裡に実施した後、私たちは、前述の反応が欠如しているため、不斉触媒法では合成が困難なキラル脂肪族アミンの合成に、アルキルケトンにおけるこのイリジウム触媒の適用可能性に興味を持ちました。基質と触媒複合体間の二次相互作用62、63。現在まで、アルキル - アルキルケトンの DARA 成功例は非常に稀であり、その例では、いくつかの特別なアミンパートナー、アニリン、ジフェニルメタンアミン、ベンズヒドラジドを利用して、触媒による追加のアンカーを獲得しています 31,32,33,34,35,40。芳香族ケトンの還元カップリングの達成により、より困難なアルキル-アルキルケトン基質に対してこのプロトコルを検証するようになりました。幸いなことに、イリジウム-L4触媒システムはこの基質カテゴリーで十分に機能することがわかっています（図4a）。したがって、直鎖、分枝、環状セグメントを持つさまざまな脂肪族ケトンはアルキルアミンとうまく反応し、優れた収率とエナンチオ選択性でキラル脂肪族アミン 54 ～ 61 を効果的に生成します。重要なことに、この手順は純粋なアルキル成分を含むケトンおよびアミンに対しても非常に効果的で、全アルキルアミン 59 ～ 61 が得られます。 L6 は、より高い ee 値を得るために生成物 60 および 61 の合成に利用されましたが、これもまた、このタイプのリガンドの容易に微調整できる特性の利点を示しました。

脂肪族ケトンスコープ。 b 医薬品および主要な中間体の合成への応用。条件: [Ir]-L4 0.05 mol%; ケトン 0.3 mmol、アミン 0.95 当量。 (MeNH2 は 1.5 当量)、Ti(OiPr)4 1.2 当量、FeCl3 30 mol%、溶媒 (CF3CH2OH/MeOAc 1:1) 1.2 mL、40℃、24 時間。収量は単離収量であった。鏡像異性体過剰率は、生成物を対応するアセトアミドに変換した後（生成物59についてはベンズアミドに変換した）、キラルHPLCまたはGCによって決定した。図 4a の基質の場合、FeCl3 0 mol%、アミン 1.1 当量、溶媒 (CF3CH2OH/MeOAc 1:5) 1.2 mL。 a(R)-L6 を L4 の代わりに使用しました。 L4の代わりにb(S)-L4を使用しました。

実用性を示すために、10グラムスケールの反応を実行しました（図4b）。 0.05 mol% の Ir-L4 錯体を触媒として、10 グラムのアセトフェノンが 8.5 グラムのベンジルアミンと効率的に還元結合し、16.7 グラムの N-ベンジル-1-フェニルエタン-1-アミン 38 が 94 % の収率および 95 % ee で得られます。これは小規模反応の結果と同様でした。可能性をさらに実証するために、このイリジウム触媒作用は、生命科学で重要な医薬品および重要な中間体のコレクションの合成に適用されました。アミン源として 3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル) プロパン-1-アミンを利用すると、このプロトコルにより、カルシウム模倣剤シナカルセットをグラムスケールで 96% の収率および 94% ee で合成できました。同様に、テカルセットとフェンジリンは優れた ee と高収率で調製されました。カップリングパートナーとしてメチルアミンを使用すると、リバスチグミンとオルベピタントの重要な中間体である 62 と 66 が効果的に構築されました。

このイリジウム触媒の完全な反応特性についての洞察を得るために、C、P、N、O に設定された 6 ～ 311 G(d,p) 基底を使用して、B3LYP-D3 理論レベルで Gaussian 09 プログラム 64 を使用して DFT 計算を実行しました。 Irの場合は、F、Cl、HおよびLANL2DZ。実験では混合溶媒を使用したため、両方の溶媒で別々に計算を実行したところ、CF3CH2OH (補足データ 1 を参照) のエネルギーは一般に EtOAc (補足データ 2 を参照) よりも低いことがわかりました。イリジウム触媒に関する計算結果と文献65、66、67、68に基づいて、考えられる反応経路を提案し（図5a）、エネルギープロファイルをまとめました（図5b）。計算プロセスを簡素化するために、L3、アセトフェノン 1、およびメチルアミンが使用されました。最初にメチルアミンは Ir に配位し、[Ir(cod)Cl]2 と L3 からその場で生成される二量体 I69 を破壊して錯体 II を形成します。錯体 II は、(N)-H 間の H 結合引力によって実質的に安定化されます。メチルアミンとキラル配位子L3の(P)-O（図5b、TS3-S）、H-O距離は2.0Åです。このステップはかなり容易であり、12.8 kcalmol-1 で発エルゴン的であり、続いて酸化的付加が行われ、H2 が活性化され、遷移状態 TS1 を介して Ir(I) に付加され、Ir(III) (中間体 IV) が得られます。次に、入ってくる 2 番目の H2 分子は、P のトランス位よりもシス位に優先的に配位し（図 5 の競合中間体 IV' および IV'' を参照）、錯体 V を形成します。そして、イミン基質の助けを借りて、それはヘテロ開裂し、得られた水素化物が Ir に付加して、9.9 kcalmol−1 の活性化障壁を持つ遷移状態 TS2 を介して緊密なイオン対錯体 67 VI を形成します。

触媒サイクル。 b ギブスのエネルギープロファイル。

エナンチオ選択性の起源は、水素化物の付加ステップで発生します。最適化された遷移状態 TS3-S から、Ir 上の塩化物イオンとイミン上のプロトンの間の距離は 2.53 Å であり、H 結合相互作用があることを示していることがわかります (図 5b)。イミン基質 (TS3-S) の Si 面からの水素化物付加は、Re-face (TS3-R) からの場合よりも 1.6 kcalmol−1 熱力学的に有利であり、アミン生成物が得られ、 26.4 kcalmol−1 のギブズ自由エネルギーを放出します。競合する遷移状態（TS3-R'）では、Ir上の水素化物イオンの1つとイミン上のプロトンとの間に同様のH結合相互作用が存在します（HH 2.22Å、図5b）。触媒サイクル中、イミン基質はイリジウム金属中心と直接配位しません。つまり、水素化物付加は外圏プロセスであり、キラル BINOL- の 3,3' 位のかさ高い芳香族基が反応します。ベースのホスホラミダイト配位子 L3 および L4 は、イミン基質を触媒錯体の外周に強制的に移動させることによって寄与します。

また、イリジウムの酸化状態が +1 から +3 に変化する「内球」H 付加経路のギブスエネルギーも計算しました (補足データ 3 を参照)。 2 つの異なる経路は、初期中間体 II、III、IV と遷移状態 TS1 を共有します。「外球」経路の単一の水素化物付加遷移状態 TS3 と比較すると、「内球」経路には 2 つの H 付加遷移状態、IS-TS2 および IS-TS3 があり、これらを介して 2 つの水素化物が C に付加します。続いてイミン基質のＮ。 2 番目の遷移状態である IS-TS3 のギブズ自由エネルギーは、TS3 よりもはるかに高いため、「外圏」代替がより起こりやすくなります。

要約すると、我々は、広範囲のケトンの直接触媒による不斉還元的アミノ化において、N 源として第一級アルキルアミンを適用することに成功しました。適用されたキラルホスホルアミダイトリガンドの注目すべき特徴は、特定の基質に適応するための調整可能性です。開発された手順は、0.02 mol% という低量の触媒を使用して、芳香族ケトンと脂肪族ケトンの両方に対して効果的であり、さまざまなキラル第二級アルキルアミンを優れたエナンチオ選択性と高収率で提供します。一連の医薬品と重要な中間体が 1 つのステップで直接合成されました。 10 グラムスケールの実験は、この方法論の実用性をさらに実証します。 DFT研究により、アミン基質が遷移金属中心の配位子として機能し、水素化物の付加が外圏遷移状態を通じて起こることが明らかになった。この遷移状態では、2つのH結合引力があり、1つはアミンの(N)-H間である。基質とキラル配位子の (P)-O、もう 1 つは Ir 上の塩化物イオンとイミン中間体のプロトンの間です。当社のプロトコールは、現在の不斉還元的アミノ化研究における N カップリングパートナーの範囲を大幅に広げ、関連するキラル第二級アミンの直接かつ効率的な合成への扉を開きます。

窒素を充填したグローブボックス内で、[Ir(cod)Cl]2 (2.0 mg、3 mmol) および L4 (3.3 mg、12.6 mmol) を、撹拌棒を備えた 10 mL バイアル内の無水トリフルオロエタノール (2 mL) に溶解しました。。上記の溶液を室温で２０分間撹拌して、その場でＩｒ－Ｌ４錯体を生成させた。撹拌棒を備えた 5 mL バイアルにケトン (0.3 mmol) およびアミン (0.29 mmol、0.95 当量) 基質を加え、続いて無水トリフルオロエタノール (0.5 mL)、Ti(OiPr)4 (0.36 mmol、 1.2当量）、FeCl3（0.09ミリモル、30モル％）、およびIr-L4錯体の溶液（50μL、0.05モル％）。溶媒の総量を１．２ｍＬとした（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ／ＭｅＯＡｃ＝１：１）。得られたバイアルをオートクレーブに移し、H2で3回パージし、その後H2(40atm)を充填し、40℃で24時間撹拌した。反応が完了した後、水素ガスをゆっくりと放出し、反応溶液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０／１から２／１、０．５％Ｅｔ３Ｎを含む）によって精製した。 ) 最終製品を提供します。

著者らは、この研究の結論を裏付けるデータが論文とその補足情報ファイル内で入手可能であることを宣言します。

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中国国立自然科学財団 (21772155、MC) およびノースウェスト A&F 科学基金からの財政的支援に感謝します。この作業で実行された DFT 計算については、ノースウェスト A&F 大学の HPC に深く感謝します。

これらの著者は同様に貢献しました: Zitong Wu、Wenji Wang。

ノースウェスト A&F 大学化学薬学部、陝西省楊陵、712100、中国

Zitong Wu、Wenji Wang、Haodong Guo、Haizhou Huang、Mingxin Chang

植物保護大学、陝西生物農薬工学および技術研究センター、ノースウェスト A&F 大学、楊陵、陝西省、712100、中国

ウー・ジトン＆チャン・ミンシン

化学、化学工学、材料科学学部、山東大学におけるケミカルイメージング用機能化プローブの共同イノベーションセンター、山東師範大学、88 Wenhuadong Road、済南、250014、中国

グオルイ・ガオ

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ZW と HG は反応条件を確立しました。 WW は DFT 計算を実行しました。 ZW、GG、および HH は基板の範囲を拡大しました。 MCが企画・監修し、原稿を執筆しました。著者全員が結果について議論し、原稿についてコメントしました。

ミンシン・チャンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

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転載と許可

Wu、Z.、Wang、W.、Guo、H. 他。第一級アルキルアミンを N 源として利用する、イリジウム触媒による直接的不斉還元的アミノ化。 Nat Commun 13、3344 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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受信日: 2022 年 2 月 9 日

受理日: 2022 年 5 月 30 日

公開日: 2022 年 6 月 10 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31045-5

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