アトロプ異性体の非対称構築のための配座エナンチオ識別

Nature Communications volume 13、記事番号: 4735 (2022) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

単結合を中心とした回転によって引き起こされる分子の立体構造は、化学変換において重要な役割を果たします。キラル触媒の立体配座とエナンチオ識別の間の関係を明らかにすることは、配座異性体を単離することが非常に難しいため、非常に困難な課題です。今回我々は、C-O単結合を介して結合したアキラルな触媒活性ユニットと軸方向にキラルな1,1'-ビ-2-ナフトール（BINOL）ユニットから構成されるキラル触媒系を報告する。 C-O結合を中心とした回転によって誘導される触媒の2つの配座異性体は、単結晶X線回折によって決定され、それぞれ非常に重要な軸キラル1,1'-ビナフチル-2,2の形成につながることが判明した。 '-ジアミン (BINAM) および 2-アミノ-2'-ヒドロキシ-1,1'-ビナフチル (NOBIN) 誘導体を高収率 (最大 98%) で提供し、優れたエナンチオ選択性 (最大 98:2 er) と反対の絶対性を実現します。構成。この結果は、不斉触媒反応におけるキラル触媒の立体配座ダイナミクスの重要性を強調しています。

立体配座は、単結合を中心とした回転によって形成される原子の空間的配置です。分子は考えられるすべての立体配座を常に回転しているため、ほとんどの場合、純粋な配座異性体を単離することはできません (図 1a)。単結合を中心とした回転が制限されると、アトロプ異性体と呼ばれる特別なクラスの配座異性体を異なる化学種として分離できます (図 1b)。単結合に関する立体配座と回転は、分子の機能と化学変換にとって重要です。たとえば、構造ダイナミクスは酵素触媒作用において重要な役割を果たします1,2。しかし、不斉触媒では、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (BINAP)-金属錯体 3,4 や BINOL などの非酵素的キラル触媒の構造的剛性が低いことがよく知られています。図 1c に示す - ベースのリン酸 5,6 は、通常、高レベルの不斉誘導を達成するのに必須である 7,8,9 が、キラル触媒の分子の柔軟性と立体配座の動態にはあまり注目されていない 10,11,12,13。 14、15。配座異性体の単離は非常に難しいため、キラル触媒の配座とエナンチオ識別との関係を明らかにすることは非常に困難です。

エタンにおける C-C 結合の回転。 b アトロプ異性体の C-C 単結合周りの回転が制限されている。 c BINAP金属錯体およびBINOLベースのリン酸に固定されたC-C単結合を中心とした回転。 d 反対の絶対配置を有するアトロプ異性体の非対称構築を可能にする立体配座エナンチオ識別のためのキラル触媒系の設計。ビノール、1,1'-ビ-2-ナフトール; BINAM、1,1'-ビナフチル-2,2'-ジアミン; ノビン、2-アミノ-2'-ヒドロキシ-1,1'-ビナフチル; BINAP、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル; Ph、フェニル。 CPA、キラルリン酸。

軸キラル分子は自然界に豊富に存在するだけでなく 16、特に材料科学や不斉合成などの多くの科学分野で大きな成功を収めています 17、18、19、20、21、22、23、24。 BINOL、BINAM、および NOBIN (図 1b) は、最も顕著で価値のある軸方向キラル分子の 17、18、19、20、21、22、23、24 です。エナンチオピュアな (R)- および (S)-BINOL とその誘導体の一部は現在市販されていますが、対照的に、多様な置換パターンを持つエナンチオピュアな BINAM および NOBIN は、その合成に多大な努力が費やされているにもかかわらず、依然として入手が非常に困難です。過去 30 年間で 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43。

この研究では、アキラルな触媒活性ユニット（1,10-フェナントロリンユニットの銅錯体）と軸キラルなBINOLユニットから構成されるキラル触媒系（図1d）を設計します。 2 つのユニットは C-O 単結合を介して接続されており、その回転により 2 つの異なる配座異性体が誘導されます。この動的触媒系は、非常に重要なビアリールアトロプ異性体である軸キラル BINAM および NOBIN 誘導体のアトロポ選択的合成において、高い活性と優れたエナンチオ選択性を示します。さらに、触媒の 2 つの配座異性体は単結晶 X 線回折によって決定され、優先配座異性体とエナンチオ識別との関係、および 2 種類の生成物の観察された絶対配置が明らかになります。

研究を開始するにあたり、キラルユニットとして (R)-BINOL を、アキラルキレートユニットとして古典的な N,N-二座 1,10-フェナントロリンを採用しました。 2 つのユニットは、フェナントロリンユニットの C2 炭素と 1 つのフェノール性ヒドロキシ基の酸素との間の C-O 結合の形成を介して、新しいクラスのリガンドに統合されました (詳細については、補足情報 (SI) のセクション 2.1 を参照してください)。。したがって、リガンドには軸不斉性、優れた配位能力、および立体構造の柔軟性が与えられます。さらに、フェナントロリンユニットのC9位置は、金属中心の周りのキラル空間を狭めるためのシールドとして機能する立体的に要求の高い基で修飾されたままになっています（図2a）。 BINAM 誘導体 3a を生成するアゾナフタレン 1a と N-ベンジル-2-ナフチルアミン 2a の不斉クロスカップリングは、配位子 (図 2a) と、この反応を触媒することがこれまで報告されていない銅を評価するための反応 37 として選択されました。金属として採用されています。

a シールドスクリーニング (48 時間)。 b ヒドロキシ基の影響 (48 時間)。 c 基質スコープ (60 時間)。反応条件: 1 (0.10 mmol)、2 (0.12 mmol)、1,2-ジクロロベンゼン (2.0 mL)、空気下、特に断りのない限り 30 °C (3n: 40 °C)。すべての収量は単離されます。エナンチオマー比 (er) は HPLC 分析によって決定され、(R:S) として報告されました。私、メチル。 nPr、n-プロピル; Bn、ベンジル; ふ、フェニル。青い太い結合を持つすべての積の絶対配置は R です。

私たちは、適切なシールドを見つけるためにフェナントロリンユニットの C9 位の置換基をスクリーニングすることから研究を開始しました (図 2a)。 L1 をリガンドとして使用した場合、最適化された条件 (最適化については SI のセクション 2.2 を参照) では反応はほとんど進行しませんでしたが、リガンドの C9 位に塩素原子を有する L2 を使用した場合、目的の生成物 3a が 40% の収率で得られました。フェナントロリンをリガンドとして使用した。ただし、エナンチオ選択性は非常に低い (52:48 er)。 C9 位にシールド (L3) としてフェニル置換基を導入すると、エナンチオ選択性 (72:28 er) を劇的に改善できます。フェニル置換基をより立体障害のある 3,5-ジメチルフェニル基 (L4) に置き換えても、エナンチオ選択性は改善されませんでした。 3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル基(L5)に置換すると収率は69%に向上しましたが、エナンチオ選択性が低いです。フェナントロリンの C9 位に縮合芳香環を持つリガンド (L6 ～ L10) を評価した後、L8 (シールドとして 9-アントラセニル) がエナンチオ選択性の点で最適なリガンドであることがわかり、97.5:2.5 er で目的の生成物が得られました。収率は67%です。なお、主要製品の絶対構成は(R)となっております。ヒドロキシ基がメトキシ基に変換されたことを除いてL8と同じ構造を持つリガンドL11も同じ条件下でテストされました（図2b）。驚くべきことに、収率 (25%) とエナンチオ選択性 (47:53 er) の両方が劇的に減少しました。これらの結果は、おそらく遷移状態において基質とフェノール性ヒドロキシ基との間に水素結合が形成されることを示している。

さらなる研究により、反応時間を60時間に延長すると、収率が91%に増加し、L8をリガンドとして利用する優れたer(97.5:2.5)が残ることが明らかになりました(図2c、生成物3a)。最適なリガンドと最適化された条件を利用して、生成される BINAM 誘導体の範囲を調査しました (図 2c)。アゾナフタレンのエステル部分のベンジル部分をフェニル基に置き換えると、3b の収率は向上しますが、エナンチオ選択性は低下します。一方、n-プロピルエステル基を持つアゾナフタレンでは、ほぼ同レベルのエナンチオ誘導 (97:3) で、収率は低くなりますが 3c が得られます。 C6 位にブロモ、メチル、またはエステル基をもつアゾナフタレン、および C7 位にブロモ、メチル、フェニル、またはメトキシ基をもつアゾナフタレンは十分に許容されます。対応する BINAM 誘導体 3d ～ 3j は、72 ～ 98% の範囲の収率で、ほぼ同じレベルのエナンチオ選択性 (96.5:3.5 ～ 97.5:2.5 er) で得られました。 2-ナフチルアミンの C6 または C7 位に置換基を導入すると、er (96:4 ～ 98:2 の範囲) に無視できる影響が示され、生成物 3k ～ 3q が中程度から優れた収率で得られました。他の同様の保護基を有する 2-ナフチルアミンも調べられ、対応する生成物 3r ～ 3v はすべて、優れたエナンチオ選択性 (96.5:3.5 ～ 97.5:2.5 er) と中程度から優れた収率で生成されました。さらに、この触媒は、アゾナフタレンと 2-ナフチルアミンの両方のさまざまな置換基と同時に適合します。高度にエナンチオ富化された（96:4 ～ 98:2 er）二置換 BINAM 誘導体 3w-3ad が、良好から優れた収率で合成に成功しました。プロトコールの実用性を検討するために、反応物として 1a (1.00 g、3.45 mmol) と 2a を使用して 1 グラムスケールで反応を実行し (SI のセクション 2.4)、収率 79% で優れた er で 3a を生成しました ( 97:3）。さらに、生成物 3a は、1 気圧下でのラネーニッケル触媒水素化により、同じ er (97:3) で 85% の収率で (R)-BINAM に変換することに成功しました (SI のセクション 2.5)。したがって、この触媒系は BINAM 誘導体の不斉合成に効率的であることが証明されています。

以前の結果に勇気づけられて、我々は次に、NOBIN 誘導体 5a を生成するアゾナフタレン 1a と 2-ナフトール 4a の不斉クロスカップリングをターゲットにしました (図 3a)37。アゾナフタレンと 2-ナフチルアミンの以前のクロスカップリングで最適な配位子 L8 を Cu(acac)2 と組み合わせて触媒をその場で調製した場合、収率は良好 (70%) ですが、エナンチオ選択性は低くなります (66:34 er)。）が得られた。主要生成物の絶対配置は (R) であると決定され、これはアゾナフタレン 1a と N-ベンジル-2-ナフチルアミン 2a のクロスカップリングにおける生成物 3 の絶対配置と同じです (図 2)。 2-ナフトールは酸性基質であるため、水素結合が中断される可能性があり、これが観察された低いエナンチオ誘導の一部を説明している可能性があります。おそらく水素結合の強化により、収率 (78%) とエナンチオ選択性 (68.5:31.5) の両方が 20 mol% NaHCO3 の存在下でわずかに改善されました (補足表 8 を参照)。興味深いことに、リガンド L11 は L8 と比較してより良い結果 (収率 89% および 24.5:75.5 er) をもたらします。さらに重要なのは、主要製品の絶対構成は (S) であることです。アゾナフタレンと 2-ナフトールのクロスカップリングでは、アゾナフタレンが銅中心によって活性化され、2-ナフトールと直接反応する可能性があると我々は推測しています。遷移状態では水素結合相互作用は必須ではなく、メトキシ基から生じる立体反発によりリガンドの立体構造平衡がシフトし、立体構造-Bの分布に有利になる可能性があります。したがって、より効率的なエナンチオ識別を得るために立体配座 B の優位性を高めるために、より立体障害のある tert-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、および tert-ブチルジフェニルシリル基を使用してフェノール性水酸基を保護し、配位子 L12 ～ L14 を合成して評価しました。 (図3a)。これら 3 つのリガンドはすべて、優れた収率とエナンチオ選択性を示します (L13 では最大 2.5:97.5)。これらの結果は、設計された立体構造制御されたエナンチオ識別モデル（図1d）および主要生成物の観察された絶対立体配置と一致しています。

a エナンチオ識別に対する立体配座平衡の影響。 b 基質の範囲。反応条件: 1 (0.10 mmol)、4 (0.12 mmol)、Cu(acac)2 (10 mol%)、リガンド (12 mol%)、m-キシレン (2.0 mL)、N2 下、25 °C。すべての収量は単離されます。エナンチオマー比 (er) は HPLC 分析によって決定され、(R:S) として報告されました。私、メチル。 nPr、n-プロピル; iPr、イソプロピル; Bn、ベンジル; ふ、フェニル。赤い太い結合を持つすべての積の絶対配置は S です。

この触媒系（L13/Cu(acac)2）は、さまざまな置換アゾナフタレンおよび2-ナフトールを用いてさらに評価されました（図3b）。ほとんどの場合、変換はスムーズに進行し、最適化された条件下で対応する NOBIN 誘導体が優れた収率とエナンチオ選択性で得られました (最適化については SI のセクション 3.2 を参照)。アゾナフタレンのエステル部分のベンジル部分をn-プロピル基またはイソプロピル基で置換すると、収率とエナンチオ選択性がわずかに低下しますが、それぞれ生成物5bおよび5cが得られます。ナフタレン環の C7 または C6 位にブロモ、メチル、またはフェニルを有するアゾナフタレンは相溶性があり、対応する生成物 (5d-5i) を良好から優れた収率 (83 ～ 97%) および優れた収率 (最大 3.5:96.5) で得ます。。 C6位にメチルエステル基を導入すると、生成物(5j)が97%の収率で3:97のerで得られた。さらに、2-ナフトールに対する置換基の影響も調べました。 C7 または C6 位にブロモ、メチル、フェニル、シアノ、またはメトキシ基を持つ 2-ナフトールは良好な耐性があり、生成物 5k ～ 5t が良好から優れた収率 (84 ～ 98%) およびエナンチオ選択性 (最大 3.5:96.5) で生成されました。えー）。 2-ナフトールのC6位のメチルエステル、ホルミル、シクロヘキシル基も適合し、ほぼ同レベルのエナンチオ誘導で生成物5uがそれぞれ98%、5vが75%、5wが87%の収率で得られます。さらに重要なことは、2-ナフトールの C3 位の置換基 (ブロモ、メチル、特にフェニル) が良好に許容され、生成物 (5x-5z) の収率とエナンチオ選択性が良好から優れていることです。アゾナフタレンと 2-ナフトールの両方にメチル、ブロモ、またはメチルエステル基を持つ基質をテストし、対応する NOBIN 誘導体 (5aa-5ad) を良好から優れたエナンチオ誘導で合成することに成功しました。 1a (1.16 g、4.00 mmol) と 4a の不斉クロスカップリングのグラムスケール反応も実行され (SI のセクション 3.4)、収率 96% および優れた er (6:94) で 5a が生成しました。さらに、生成物 5a は、ラネーニッケル触媒水素化により、96% の収率および 6:94 er で (S)-NOBIN に変換できます (SI のセクション 3.5)。したがって、この触媒システムは NOBIN 誘導体のアトロポ選択的構築にも適用できます。

C-O 結合を中心とした回転によって誘起されるこのキラル触媒系の主な立体構造を決定するために、単結晶 X 線回折を使用して、最適な配位子から調製された銅錯体の構造を決定しました。 2-(アントラセン-9-イル)-9-クロロ-1,10-フェナントロリン (L15) を使用して、L8 と Cu(MeCN)4PF6 から調製した触媒を安定化することにより、単結晶 (Cu-1) を得ることに成功しました。図4aに示すように、BINOLユニットとフェナントロリンユニットを接続する炭素-酸素単結合の回転によって誘導されたL8の2つの異なる配座異性体が結晶構造で観察されました（1で共結晶化した2つの銅錯体に対応） :1の比率)。 Cu-1(A) では、ヒドロキシ基が前方を向いており (立体構造 A)、安定剤 L15 のアントラセン基はフェナントロリン単位の下にあります。 Cu-1(B) では、ヒドロキシ基が後方に向かって伸びており (立体構造 B)、L15 のアントラセン基はフェナントロリンユニットの上にあります。これは、触媒プロセス中に基質 1a が L15 の代わりになると想定した場合、リガンドの立体配座が触媒と基質の配位様式を区別できることを示しています。以前の結果により、ヒドロキシ基が反応性とエナンチオ選択性にとって重要であることが証明されたため、Cu-1(A) に示される立体配座 A は有利で生産的であると考えられます。Ｌ１３をメタノール中でＣｕＣｌ（１．０当量）と反応させ、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶することによって、Ｃｕ（Ｌ１３）２およびＣｕＣｌ２から構成される銅錯体が得られた。図4bのCu-2の結晶構造は、1つの銅に対して十字パターンで2つのL13座標を示しており、嵩高いトリイソプロピルシリル基が金属中心から離れた方向を向いているC2対称錯体を形成しています（配座Bと同様） Cu-1(B)に示す)。立体構造 A は L13 の固体状態では観察されず、立体構造 B が触媒作用中に優先されるものであると考えられます。 R1 の立体障害が増加すると、リガンドの立体構造平衡の変化が起こる可能性があります (図 1d および 3a)。これらの結晶学的データは、図1dに示す提案された可能な遷移状態（TS-AおよびTS-B）、およびBINAMおよびNOBIN誘導体の非対称構築に関する2つの反応で観察された立体配座制御されたエナンチオ識別と一致しています（図2）および3）。

a L8、Cu(MeCN)4PF6 および 2-(アントラセン-9-イル)-9-クロロ-1,10-フェナントロリンから調製された銅錯体 Cu-1 (L15)。 b L13 と CuCl から調製された銅錯体 Cu-2。

要約すると、立体配座の柔軟性はキラル触媒系の設計と開発に組み込まれており、非常に価値の高い軸キラル BINAM および NOBIN 誘導体のアトロポ選択的合成において効率的かつ高度にエナンチオ選択的であることが証明されています。触媒の配座優先性と配座制御されたエナンチオ識別との関係が明らかになった。生成物の絶対配置は、BINOL ユニットの絶対配置ではなく、触媒の立体配置によって決まります。この研究の発見は、不斉触媒におけるキラル触媒の立体配座ダイナミクスの重要性を強調しており、他のキラル触媒の将来の開発に影響を与える可能性があります。

Cu(MeCN)4PF6 (3.7 mg、0.010 mmol、10 mol%) および L8 (7.7 mg、0.012 mmol、12 mol%) の 1,2-ジクロロベンゼン (2.0 mL) 溶液に、アゾ化合物 1 (0.10ミリモル）および２－ナフチルアミン誘導体２（０．１２ミリモル）。混合物を空気下、30℃で60時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を、溶離剤として石油エーテル/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、所望の生成物3を得た。

Cu(acac)2 (2.6 mg、0.010 mmol、10 mol%) および L13 (9.6 mg、0.012 mmol、12 mol%) の m-キシレン (2.0 mL) 溶液に、アゾ化合物 1 (0.10 mmol) を加えた。および２－ナフチルアミン誘導体４（０．１２ミリモル）。混合物をN2雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。完了したら、得られた混合物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、生成物5を得た。

この研究の結果を裏付けるデータは、論文およびその補足情報から入手できます。銅錯体の構造に関する計量パラメーター (図 4 の Cu-1 および Cu-2) (補足情報を参照) は、Cambridge Crystallographic Data Center (https://www.ccdc.cam.ac.英国/) 参照番号 CCDC 2096699 および CCDC 2096715 がそれぞれ与えられます。さらに関連するデータは、リクエストに応じて著者から入手できます。

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特性評価については華東科技大学分析試験研究センター、機器の共有についてはYifeng Chen教授（ECUST）に感謝いたします。単結晶 X 線回折と構造解析については、Yuan-Yuan Zhu 教授 (HFUT) と Jie Sun 教授 (SIOC) に感謝します。中国国家自然科学財団（21702059）、中央大学基礎研究基金（222201814014、JKVJ1211010、JKVJ12001010）、上海浦江プログラム（18PJ1402200）、上海市科学技術重点プロジェクト（2018SHZDZX03）、人材紹介プログラムを承認します。大学への規律の提供（B16017）と財政支援のための「サウザンド・プラン」青少年プログラム。

これらの著者は同様に貢献しました: Shouyi Cen、Nini Huang。

先端材料重点研究室および国際共同研究室精密化学・分子工学研究所、フェリンガ・ノーベル賞科学者共同研究センター、物質生物学および動的化学フロンティア科学センター、華東科技大学化学・分子工学院、上海、200237、中国

Shouyi Cen、Nini Huang、Dongsheng Lian、Ahui Shen、Mei-Xin Zhang、Zhipeng Zhang

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ZZ がこのプロジェクトを発案し、監督しました。 SC は BINAM 部分を開発し、NH は NOBIN 部分を開発し、SC と DL はグラムスケールの反応を実行しました。 SC、NH、AS、MXZ、ZZ が原稿を共同執筆しました。

Mei-Xin Zhao または Zhipeng Zhang との通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Jung Woon Yang と他の匿名の査読者に感謝します。査読者レポートが利用可能です。

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転載と許可

Cen, S.、Huang, N.、Lian, D. 他アトロプ異性体の非対称構築のための配座エナンチオ識別。 Nat Commun 13、4735 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-32432-8

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受信日: 2022 年 3 月 8 日

受理日: 2022 年 7 月 27 日

公開日: 2022 年 8 月 12 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32432-8

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