ネラールからのカンナビノイドとメントールの触媒的不斉合成

Nature volume 615、pages 634–639 (2023)この記事を引用

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天然または合成ネラールを (1R,6S)-トランス-イソピペリテノールに選択的に変換すれば、メントール 1,2 およびカンナビノイド 3,4,5 への持続可能な経路が可能になり、促進されるでしょう。しかし、この反応は、その生成物が出発物質よりも必要な酸触媒に対して反応性が高く、いくつかの副生成物が生じるため、不可能であると考えられてきました6、7、8、9。我々は今回、非対称で強力かつ閉じ込められたキラル酸である高度にフッ素化されたイミノイミド二リン酸が、優れた効率と選択性でこのプロセスを触媒することを示す。この方法を他のα,β-不飽和アルデヒドに拡張すると、これまで容易に入手できなかった新しいカンナビノイドやメントール誘導体へのアクセスが可能になる可能性があります。機構研究は、閉じ込められた触媒が生成物を非反応性立体構造で結合することによってこの反応を達成し、それによってその分解を防ぐことを示唆しています。また、(1R,6S)-トランス-イソピペリテノールが、これまでで最短かつ最も原子経済的な経路で、薬学的に有用なカンナビノイドとメントールにどのように容易に変換できるかも示します。

ネラールからイソピペリテノールへの不斉環化は、化学者にとって同様に魅力的かつ困難な問題です。 (1S,6R)-トランス-イソピペリテノールは自然界に存在しますが、そのエナンチオマーである非天然の (1R,6S)-トランス-イソピペリテノールへのアクセスにより、(-)-メントール 1,2 およびいくつかのカンナビノイド 3,4 への極めて短い経路が可能になります。 5. 多数の消費者製品に使用される合成 (-)-メントールの市場規模は拡大しており、その規模は数億米ドルに及びます。メントールは寒さに敏感な TRPM8 チャネルの化学アゴニストであるため、主に冷却剤およびリフレッシュ剤として使用されます10。同様に、Δ9-テトラヒドロカンナビノール (Δ9-THC) やカンナビジオール (CBD) などのいくつかのカンナビノイドは、がん治療における副作用の治療に承認されており、いくつかの病気に対して有望であることが示されています 11,12。カンナビノイドは、2 つの G タンパク質共役カンナビノイド受容体 CB1 および CB2 を標的とします (参考文献 13、14)。現在、医療および娯楽用途の合法化が世界的に進んでいるのに伴い、カンナビノイドの需要が高まっています。その結果、理想的には植物からの退屈な抽出プロセスを回避した、より効率的で工業的に適用可能な合成ルートが模索されています。カンナビノイドへのエレガントで高収率のアプローチでは、p-メンタ-2,8-ジエン-1-オール15 やトランス-イソピペリテノール 3,4 などのエナンチオ豊富なモノテルペン誘導体が使用されます。しかし、これらのテルペン構成要素、特にイソピペリテノールにアクセスするには、すでにエナンチオ富化された天然物から始めるいくつかのステップが必要です 3,16,17。

19 世紀後半に Verley 18 と Semmler 19 からネラールをイソピペリテノールに変換する初期の努力にもかかわらず、その複雑性を完全に解明するには 100 年近くかかりました 6、7、8、9。酸性条件下では、ネラールの環化は段階的なプリンス様機構に従い、最初にイソピペリテノールを生成します。しかし、環状アリルアルコールであるイソピペリテノールは、中性条件下では安定ですが、弱酸性条件下でも準安定であり、水分が脱離しやすいため、環状トリエンと芳香族化合物の複雑な混合物が生成します（図1）。特徴付けられているさらなる副反応には、二重結合の異性化や、水性媒体中での水を再添加して異なるアルコールを生成することが含まれます。さまざまな反応条件がこれまでに詳細に評価されてきましたが、イソピペリテノールは低収率でしか単離できず、単なる反応中間体にすぎません。その間、オレフィン性カルボニル化合物の触媒的不斉分子内カルボニレン環化およびプリンス環化に向けて、大きな進歩が見られました20、21、22、23。

a、ネラールの環化における選択性の問題は「ネラールからイソピペリテノールへのジレンマ」と名付けられ、イソピペリテノールはカンナビノイドとメントールの合成における貴重なキラルプール材料として使われます。 b. 閉じ込められたブレンステッド酸触媒下でのネラールからイソピペリテノールへの最初の不斉選択的環化。

たとえば、我々は、プリンス機構を介して進行する、高度にエナンチオ選択的なブレンステッド酸触媒によるカルボニレン環化 21 に貢献し、5 員環生成物を生成しました。ただし、六員環に対する反応性は不十分であり、α,β-不飽和アルデヒドはこの研究では調査されていません。ごく最近、Jacobsen グループは、協調的な水素結合供与体触媒作用を適用した α,β-不飽和アルデヒドの分子内プリン型環化を報告しました 23。この系はアリール置換基質に限定されているようで、ネラールなどのβ,β-ジアルキルアルデヒドはこの報告書には記載されていません。シトラールの化学に対する長年の関心に触発され、またアセトアルデヒドエノラートの単一アルドール化 24 や構造的に誘導されたナザロフ環化 25 など、閉じ込め制御された反応性に関する以前の研究に刺激されて、私たちは「ネラールからイソピペリテノールへのジレンマ」に興味を持つようになりました。図1）。私たちは、容易に調整可能な閉じ込めブレンステッド酸触媒ポートフォリオのメンバーが十分な反応性とエナンチオ選択性を提供し、小さくて未加工のネラール基質のスムーズな不斉環化を可能にすると同時に、酵素のような閉じ込め効果が生成物の分解を防ぐことができると期待しました。今回我々は、ネラールを(1R,6S)-トランス-イソピペリテノールに変換し、5つの有用なカンナビノイド、メントール、ピペリトールへの非対称アクセスを提供する、新しいタイプの非対称で高度にフッ素化された閉じ込め酸の開発を報告する。これまでに報告されている最短かつ最も原子経済的なルート。

最初に、幅広い pKa 範囲をカバーするいくつかの鉱物および有機アキラルブレンステッド酸を標的反応でテストしました (補足情報)。以前の報告 6、7、8、9 と一致して、ネラール (1) の活性化は触媒の酸性に強く依存します。弱酸はほとんど変換を示さないのに対し、より強い酸は基質を容易に活性化します。ただし、この反応性には通常、イソピペリテノール (2) の急速な分解が伴い、非選択的な反応が引き起こされます。

したがって、この変換に必要な理想的な酸触媒は、アルデヒド 1 を活性化しながら、アルデヒド 2 の分解を抑制するために特定の pKa 閾値に達する必要があります。我々は、アキラル酸 3 (pKa = 5.8、MeCN) に対するイソピペリテノールとネラールの反応性がより高いことを例示的に確認しました。 1H核磁気共鳴（NMR）反応モニタリング（図2）。酸 3 を使用すると、ネラール (1) はほとんど未反応のまま (変換率 10% 未満)、イソピペリテノール (2) は 20 時間でほぼ半分に分解され、当面の課題を顕著に示しています。容易に調整可能な閉じ込められたブレンステッド酸触媒 4 ～ 6 を比較すると、目標とする環化を触媒するための閉じ込めの重要性と内部コアの構造が明らかになります (図 2)。実際、アルデヒド 1 の活性化とアリルアルコール 2 の分解の間のバランスを達成するには、特定の酸性度が必要であるだけでなく、非 C2 対称内核も同様であることがわかりました。したがって、酸性 P=NHTf 部分と塩基性 P=O 部分を備えた二官能性内部コア系を特徴とするイミノイミド二リン酸 (iIDP) は、ネラール (1) からイソピペリテノール (2) への環化において優れた反応性と選択性を兼ね備えています。私たちは、高度にフッ素化された iIDP 触媒 5 を使用すると最良の結果が得られ、(1R,6S)-トランス-イソピペリテノールが良好な収率 (77%) で優れたジアステレオ選択性およびエナンチオ選択性 (dr > 20:1; er = 99:1）（図2）。

a、b、最適化された反応条件下で、ネラールの環化 (a) および望ましくない副生成物へのイソピペリテノールの反応 (b) の 1 H NMR 反応モニタリングに 4 つの異なる触媒を使用しました。 dr および er はガスクロマトグラフィー (GC) 分析によって決定されました。示されている分解生成物は、1H NMR 分光法によって特徴付けられる主な副生成物のみを表しています。

ネラールの環化は、選択性や収率を損なうことなく、マルチグラムスケール (>4 g、35 mmol) で簡単に実行できます (図 3)。触媒 5 が優れた収率 (95%) で回収され、さらなる環化反応で再利用できることは注目に値します (補足情報)。

7 および 9 への水素化反応は 1.0 mmol スケールで実行されました。カンナビノイドへの反応は、過剰のイソピペリテノール (1.1 ～ 1.5 当量) を使用して実行されました。クロマトグラフィー精製後の単離収量。 dr および er は高速液体クロマトグラフィーまたは GC 分析によって測定されました。 α,β-不飽和アルデヒドの不斉触媒環化の基質範囲については、iIDP 5 を使用して 0.25 mmol スケールで反応を実行しました。主要なトランス-ジアステレオ異性体のみが示されています。 dr および er は GC 分析によって決定されました。 TMSOTf、トリメチルシリルトリフラート。 *反応は0.025 mmolスケールで実行され、収率は内部標準としてメシチレンを使用した1H NMR分光法によって決定されました。 †反応物を24時間撹拌した。 TMSOTf.

エナンチオマー濃縮された (1R,6S)-トランス-イソピペリテノール (2) により、メントール、ピペリトール、カンナビノイドへの直接アクセスが可能になります。実際、リンドラー触媒 10 mol% を使用した (1R,6S)-トランス-イソピペリテノール (2) の徹底的な水素化により、(-)-メントール (7) (68%) のエナンチオ富化メントール異性体の混合物が 88% の収率で得られます。 (-)-イソメントール (8) (26%) が主な製品です。実験室規模での異性体メントール混合物の分離は面倒ですが、工業規模での精製には通常、蒸留とその後の結晶化が含まれます 26,27。メントール合成技術の長い歴史があり、立体化学的に純粋な生成物を生成するための高効率なルートがいくつか提供されてきた 26 にもかかわらず、簡単にアクセスできるネラール (1) から始まる 2 段階の合成は完全に原子経済的であり、最短ルートを提示することに留意すべきである。これまでに報告されています。さらに、我々は、ウィルキンソン触媒を使用した外部二重結合の選択的水素化により、ピペリトール (9) が優れた収率で得られることを発見しました。ピペリトールは、その中程度の強さのハーブの香りと抗菌活性により、界面活性剤および臭気剤としての可能性を秘めています28。

Dethe3 と Mechoulam4 による初期の報告では、カンナビノイドを提供するレゾルシノールとのルイス酸触媒フリーデル・クラフツ反応におけるイソピペリテノールの有望な応用可能性が実証されました。しかし、一般的に使用されるルイス酸 BF3・Et2O は、高い反応性を示しますが、通常、不確実で非選択的な反応プロファイルを示し、その結果、精製に時間がかかり、収率が低くなります。より信頼性が高く選択的な方法に重点を置き、さまざまな種類のカンナビノイドを選択的に取得するためのさまざまな酸性度の触媒を研究しました。注目すべきことに、イソピペリテノール（２）およびオリベトール（１２ａ）からのＣＢＤ（１０）への直接アクセスは、触媒としてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを使用する温和な条件下で３５％の収率で提供された（図３）。生成物１０と対応するテトラヒドロカンナビノールとのさらなる反応が観察されなかったことは注目に値する。レゾルシノール 12b はフリーデルクラフツ反応において反応性が不十分であることが判明したため、これらの温和な条件はエステル 11 の合成には適していません。幸いなことに、BF3・Et2Oを触媒として使用すると、所望のCBD誘導体11が収率61%で容易に得られました。 THC の最も有名なΔ9 異性体 (13) は、過剰のトリエチルシランの存在下で触媒としてトリフルイミドを使用することにより、45% の収率で確実に得ることができました。これらのルイス酸性条件下では、著しく長い反応時間の後にのみ、熱力学的により安定なΔ8-THC (14) 生成物への異性化が観察されました。実際、Δ8-THC (14) およびその薬学的に関連する誘導体 15 は、イソピペリテノール (2) とオリベトール (12a) または 5-(1,1-ジメチルヘプチル) レゾルシノール (12c) のいずれかと室温での反応から、以下のようにして得ることができます。触媒として２０モル％のトリメチルシリルトリフラートを使用する。私たちの新しい方法の一般性を探るために、さらなるα,β-不飽和アルデヒドの環化を調査しました。新規環状アリルアルコール 16 ～ 24 は、同様に優れたエナンチオ選択性 (er > 98:2) を備えた最適な iIDP 触媒 5 を使用して、良好から優れた収率で得られました。 β側鎖の伸長は十分に許容されますが、立体要求の増加によりジアステレオ選択性が失われます (18、dr = 10:1)。注目すべきことに、生成物 24 のシクロヘキシル基は触媒の活性側に近接して位置し、反応に積極的に関与するため、反応は遅くなりますが、優れたレベルのエナンチオ選択性およびジアステレオ選択性が維持されます。

ネラールからイソピペリテノールへの環化のメカニズムと、特権的 iIDP 触媒 5 によって発揮される著しく高い選択性の理由を解明するために、重水素標識を含む NMR 研究と計算機研究が実施されました。まず、Burés 29,30 の報告に続く時間正規化分析により、ネラール (1) の触媒環化 (図 4a) と生成物 2 (補足情報) の両方について、iIDP 触媒 5 における一次反応が確認されました。特に、反応順序の研究では、時間の経過とともに反応速度が低下することが示され、触媒の分解または生成物の阻害が示唆されました。 2 つの異なる NMR 実験 31 は、反応条件下での触媒の安定性を独立して確認し、酵素で観察される競合阻害を彷彿とさせる、生成物による反応の強力な阻害を示しました (図 4b)。この時点で、我々は、閉じ込められた触媒 5 と生成物 2 の強い相互作用が、我々の反応の特異な選択性に寄与しているのではないかと推測しました。実際、その後のネラールまたはイソピペリテノールと触媒 5 の等モル混合物の 13C NMR 研究では、アルデヒドとアルコールのピークの大幅なシフトが示され、両方の部分と触媒との相互作用が示唆されました (補足情報)。第二に、ネラールとは対照的に、その二重結合異性体ゲラニアールは反応条件下で反応しないことを発見しました。

a、Burés の方法 29 に従って触媒中の反応順序を決定するための 1H NMR 反応モニタリング。 b、さまざまな条件下での反応の時間的 1H NMR 濃度プロファイル 31。速度の違いは、環化反応における生成物の強い阻害を示しています。 c、上、85% C-8 標識基質 25 を用いた重水素標識実験。 *収率はメシチレンを内部標準として使用する 1H NMR 分光法によって決定され、サンプル中に存在するネラール (Z:E 比) に基づいて計算されます。 = 70:30)。下部、生成混合物の 2H NMR。 d. ネラールのブレンステッド酸触媒環化の提案された触媒サイクル。 e, 環化反応およびジアステレオおよびエナンチオを決定する遷移状態 TSAB の自由エネルギープロファイル。最も強力な立体制御相互作用 C-H...F が強調表示されます。 f、計算された構造 D、プロトン化生成物と触媒の付加物 5.

さらに、顕著な二重結合異性化は起こらず、ネラール/ゲラニアール混合物からの収率と選択性は優れたままです (補足情報)。第三に、我々の以前の報告 21 とは対照的に、共有結合付加物は NMR や質量分析では観察されませんでした。最後に、環化反応 (段階的対協調的) の性質についての洞察を得るために、重水素標識実験が行われました。したがって、重水素標識ネラール 25 が合成され、重水素の取り込みは C-8 で 85%、C-9 で 15% であることが判明しました。協調的なカルボニル-エン機構の場合、C-8 からの重水素の抽出が必要となります。対照的に、第三級カチオンを介して進行する段階的プロセスは、動的同位体効果の影響を受ける可能性のある陽子または重水素のいずれかの引き抜きにつながる可能性があります。基質２５を使用して環化反応を行うと、対応するアリルアルコール２６および２７が９０：１０の比で６３％のＮＭＲ収率で得られた。これらの発見に基づいて、協調的なメカニズムの可能性は低いように思われました (図 4c)。生成物 26 と 27 の比率は出発物質の組成を反映しているため、段階的経路と高度に非同期的な協調経路の両方が考えられます。これらの研究と私たちのグループの以前の報告に基づいて、次の触媒サイクルが提案されています（図4d）。基板の最初のプロトン化の後、イオンペア A が形成されます。次に、C-C結合形成を決定するジアステレオ選択性およびエナンチオ選択性が構造Bを介して段階的に起こり、脱プロトン化後に触媒/生成物複合体Cが生成されます。この複合体またはイオンペアDのいずれかが触媒サイクルの休止状態であると考えられます。そして観察された強力な生成物阻害の原因となっています。最後に、脱錯体化により生成物 2 が得られ、触媒が再生されます。

私たちが提案した触媒サイクルを検証し、反応機構の性質 (段階的対協調的) および選択性の起源を明らかにするために、計算研究が実施されました。 M062X/def2-TZVP +C-PCM-(トルエン)理論レベルでの反応プロファイルを図4eに示します。反応物錯体 A1 における基質と触媒の相互作用により、遷移状態 TSAA を介して 1 が容易にプロトン化されます。そして、プロトン化された基質とiIDP-(A)からなるイオンペア構造が形成されます。続いて、反応は段階的環化 (TSAB)/脱プロトン化 (TSBC) 経路に従い、反応性の高い炭素カチオン中間体 (B) を経て、最終的に生成物錯体 C が生成されます。生成物である触媒錯体 C1 (OH-酸) と C2 (NH-酸) は、酸）は、それぞれiIDPの酸性プロトンの位置のみが異なります（補足情報）。この複合体における生成物と触媒との相互作用により、アルコールのプロトン化生成物と iIDP アニオン (D) の間に安定したイオン対が形成されます。この計算結果は、実験的に観察された生成物の阻害と一致しています。変換の選択性に関して、各トランス生成物 (ΔΔG‡) の競合する環化遷移状態 (TSAB) のエネルギー差は 3.6 kcal mol−1 であり、これは実験的に観察された高度の選択性と一致しています。また、NCI ツール (補足情報) と組み合わせて分散補正密度汎関数理論を使用して、この変換の立体制御因子を解明するために、これらの遷移状態で機能する主要な非共有結合相互作用の分析を実行しました。私たちの分析により、最も安定な遷移状態は分散力によって高度に安定化されることがわかりました。特に、TSABは3つの密接なC-H...F接触（図4e）を特徴とし、その安定性に大きく貢献しています。

通常より反応性の高い反応生成物ではなく、ネラールを選択的に処理するために、我々の閉じ込められた酸触媒が異常に好まれることについての興味深い説明が得られる。イソピペリテノールを非共有結合するが急速にさらに変換しないことにより、通常観察される酸媒介分解が防止されます。言い換えれば、イソピペリテノールは酵素様触媒の「基質」ですが、プロトン化のみに使用され、分解には使用されません。計算された構造 D (図 4f) は、触媒アニオンの空洞内のプロトン化生成物を示しており、これがどのように達成されるかを示しています。この最もエネルギーの低い立体配座でプロトン H-6 を引き抜くことによる E2 脱離の可能性は、軌道配列が不利であり、このプロトンが触媒の活性部位にアクセスできないため、立体電子的に妨げられます。さらに、最初の計算で示唆されているように、代替 E1 経路がエネルギー的に挑戦されています (補足情報)。分解は一次反応速度論に従うため、別の触媒による H-10 の仮想外球脱プロトン化もありそうもないように思われます。したがって、我々は、触媒の限定された活性部位が、立体電子的、立体的、エネルギー的に分解を妨げることによって生成物 2 を保護すると考えています。ここで紹介する方法は、メントールの合成を促進し、安価で容易に入手可能な非キラル材料から出発するカンナビノイドの生成を支援する可能性があります。私たちは、ここで進められたコンセプトを他の挑戦的な変革の開発に使用することを期待しています。

この研究の結果を裏付ける実験手順と分析データは、原稿とその補足情報ファイルで入手できます。生および未処理の NMR データは、合理的な要求に応じて担当著者から入手できます。

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マックス・プランク協会、ドイツ研究財団（DFG、ドイツ研究財団）、BL に対するライプニッツ賞およびドイツの卓越戦略 –EXC 2033–390677874–RESOLV、および欧州研究評議会（ERC、欧州連合のホライズン 2020 研究およびイノベーションプログラム「有機合成のためのC-H酸、CHAOS」先行助成契約No.694228）。著者らは、合成の貢献についてはAlexander Zwerschke氏、触媒の共有についてはC. David Diaz-Oviedo氏に感謝している。実りある議論をしていただいた Oleg Grossmann に感謝します。また、当グループの技術者と、GC、MS、HPLC、NMR サービス部門のメンバー、特に GC 部門の Veronika Dietl、Sandra Aichler、Phil Hesse の素晴らしいサービスに感謝します。

マックス・プランク協会が提供するオープンアクセスの資金提供。

これらの著者は同様に貢献しました: Hui Zhou、Roberta Properzi

マックス・プランク石炭研究所、ミュルハイム・アン・デア・ルール、ドイツ

ジョイス AA グリム、周恵、ロベルタプロペルツィ、マルクスロイチ、ヨハンナニーンハウス & ベンジャミンリスト

ペルージャ大学、化学、生物学、バイオテクノロジー学部、ペルージャ、イタリア

ジョバンニ・ビストーニ

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

BL がプロジェクトをデザインおよび監督しました。 HZ による最初の実験の後、JAAG は環化反応を開発し、最適化しました。 JAAG と JN が基質合成を実施しました。 JAAG は、ネラールやその他の α,β-不飽和基質の大規模反応と水素化実験を実施しました。 RP と HZ はカンナビノイドの合成を実施しました。 JAAG と RP は重水素化基質を合成しました。 ML は JAAG とともに NMR 分光法を使用して反応速度論的研究を実施し、RPGB はコンピュータによる研究を実施しました。 JAAG、RP、BLが原稿を書きました。 JAAG と BL は原稿を修正しました。

ベンジャミン・リストへの対応。

イミノ-イミド二リン酸（iIDP）触媒の合成に関する特許が申請されました（特許番号WO 2017/037141 A1、EP 3 138 845 A1）。さらに、ヘキサクロロホスファゾニウム塩を使用するイミドジホスホリル由来触媒の改良された合成に関する特許が出願されている（特許番号EP 3 981 775 A1）。著者らはまた、α,β-不飽和アルデヒドの酸触媒による環化と、メントールおよびカンナビノイドの合成におけるその応用に関する特許も申請した(特許番号EP 4 023 626 A1)。

Nature は、この研究の査読に対する Spyros Nikas 氏と Thanh C. Ho 氏の貢献に感謝します。

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XYZ座標。

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転載と許可

Grimm、JAA、Zhou、H.、Properzi、R. 他。ネラールからのカンナビノイドとメントールの触媒的不斉合成。ネイチャー 615、634–639 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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受信日: 2022 年 8 月 20 日

受理日: 2023 年 1 月 20 日

公開日: 2023 年 3 月 1 日

発行日: 2023 年 3 月 23 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9

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