リングを渡る: 新しい方法で C が可能になります

2023年5月31日

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スクリップス研究所による

Scripps Research の新しい「分子編集」技術により、化学者はこれまで手の届かなかった場所で有機分子に新しい元素を追加できるようになります。

研究者らは、その新しい方法を『Nature』誌に説明しました。 この方法では、リガンドと呼ばれる設計分子を使用します。これにより、パラジウム原子触媒が炭素原子環の一方の側から到達して、反対側の炭素-水素結合を切断し、その部位で新しい分子セットが結合できるようになります。 この分子構築の偉業は、薬物分子に一般的な特徴である、いわゆる「飽和」した炭素原子の環では以前は不可能でした。

「以前は、同じ結果を達成するには、非環式鎖から新しい環構造を形成する新たなアプローチ、つまり環化反応と呼ぶものを実行する必要がありました。この新しい方法を使用すると、既存の環構造を直接変更できます。多くの場合困難であることが判明する環化プロセスを回避するためにリングを使用する必要があります」と、この研究の主著者でブリストル・マイヤーズ スクイブ化学寄附講座の教授であり、スクリップス研究所化学部門のフランク・ハップ教授およびバーサ・ハップ教授であるジン・クアン・ユー博士は述べています。 。

「工程を節約することに加えて、この前例のない合成戦略は、構造的に異なる基質がリングに組み込まれるため、創薬のための新しい化学空間を導入することができます。」

Yu 氏と彼の研究室は、CH 官能化における革新ですでに有名です。CH 官能化は、新しい医薬品やその他の価値のある商業用化合物を製造するための複雑な有機分子を構築する強力な方法です。 このアプローチでは、化学者は配位子と触媒を使用して、有機分子上の目的の位置で水素 (H) 原子を炭素 (C) 原子から切り離します。 この切断により、官能基として知られる新しい分子のクラスターが、水素原子があった場所に結合することが可能になります。

新薬の構築に使用されるほとんどの分子には、炭素環とも呼ばれる炭素原子の環が含まれています。 Yu のグループのおかげで、多くの場合、これらの環上の炭素原子の CH 官能基化が比較的容易になりました。 ただし、このアプローチは、リガンドと触媒を固定するために必要な既存の官能基が、目的の CH 官能基化部位から環を直接横切ってある場合には適用できないことがよくあります。

「私たちはこのシナリオを『川を渡る』と呼んでいますが、パラジウム触媒は既存の官能基と環の反対側にある目的の炭素部位を結ぶ緊張した『橋』を形成する必要があるため、これは非常に困難でした」とYu氏は言う。

最も困難なケースは、炭素環構造が「飽和」している場合です。これは、炭素が単一の炭素-炭素結合のみで接続されていることを意味します。 飽和炭素環は製薬化学では一般的ですが、CH 結合は不飽和炭素環の CC 二重結合に比べて金属触媒に対する親和性が低いため、CH 官能化のターゲットとしては困難です。

Yu 研究室は不飽和環全体での CH 官能基化を達成しましたが、これまで飽和環全体でこれを行う方法はありませんでした。

この研究では、Yu 氏と共同筆頭著者の Guowei Kang 博士、Daniel Strassfeld 博士、Tao Sheng 博士を含む彼のチームは、全員 Yu 研究室の博士研究員で、次のような成果をあげることができました。 —数か月にわたる試行錯誤の末、飽和炭素環による環交差官能化を可能にするキヌクリジン-ピリドンおよびスルホンアミド-ピリドン配位子を開発しました。 彼らは、このアプローチがさまざまな分子内の 4 ～ 8 個の炭素原子を含む環に対して有効であることを示しました。

研究者らは、潜在的ながん治療法として研究中のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と呼ばれる化合物など、将来の薬剤の開発に使用される分子を簡単に官能化することにより、この新しい技術を実証した。

「この新しいツールにより、製薬化学で使用される大規模な炭素環分子の合成が大幅に簡素化され、より優れた新薬発見のための化学空間が拡大すると期待しています」と Yu 氏は述べています。

詳しくは： Jin-Quan Yu、シクロアルカンカルボン酸の環状 C–H 官能基化、Nature (2023)。 DOI: 10.1038/s41586-023-06000-z。 www.nature.com/articles/s41586-023-06000-z

雑誌情報:自然

スクリップス研究所提供