エナンチオ選択的 Cu - 済南パラディオシリーズ株式会社

Nature Communications volume 13、記事番号: 3524 (2022) この記事を引用

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キラル有機ホウ素は、不斉合成、機能性材料、医薬化学において非常に価値があります。キラルビス(ボリル)アルカン、特に光学的に富化された1,1-ジボロン化合物の開発は、直接合成プロトコルの欠如により大きく阻害されてきました。したがって、キラル 1,1-ジボリルアルカンを得る簡単かつ効果的な戦略を開発することは非常に困難です。今回我々は、末端アルキンのエナンチオ選択的銅触媒カスケードダブルヒドロホウ素化反応を開発し、高度にエナンチオ富化されたジェムジボリルアルカンが容易に得られた。私たちの戦略は、単純な末端アルキンと 2 つの異なるボランを使用して、1 つの触媒パターンと 1 つの配位子パターンを持つ貴重なキラル gem-ビス(ボリル) アルカンを構築します。これは、そのようなキラル gem-ジボロンを構築するための最も単純かつ直接的な戦略を表します。

キラル有機ホウ素は、生物活性分子だけでなく、不斉合成や機能性材料においても非常に価値があります1、2、3、4、5、6、7、8。炭素立体中心を持つキラルモノ有機ホウ素を構築するための無数のプロトコルが開発されており9、10、11、12、13、これらは有機合成において非常に貴重なキラル構成要素であることが証明されている14、15。キラルなモノ有機ホウ素化合物と比較して、エナンチオ豊富なビス（ボリル）化合物は、選択的かつ複数の CC または C ヘテロ原子結合構築の実現可能性を提供し、新たな価値のあるキラル化合物を生成する可能性があります。しかし、直接的な合成戦略が不足しているため、キラルビス（ボリル）化合物は開発が遅れています。さまざまなキラルビス（ボリル）アルカンを入手するための効率的な合成プロトコルの開発は、その基本的な特性を調査し、その潜在的な用途を探索するために非常に望ましいです。

広く存在するアルケンのエナンチオ選択的ヒドロホウ素化は、キラル有機ホウ素化合物を構築するための最も重要かつ効率的な手段の 1 つですが、通常はキラルなモノ有機ホウ素しか得られないため、容易に入手可能なアルキンの逐次二重ヒドロホウ素化は、ビスを合成するための最も理想的な戦略の 1 つと考えられていました。しかし、（ボリル）アルカンは、アルキンのヒドロ官能化および多成分反応における化学選択性、位置選択性、およびエナンチオ選択性の制御に固有の課題があるため、アルキンのエナンチオ富化二重ヒドロホウ素化はほとんど報告されていません9,10,11,12,13。 2009 年、Hoveyda は、ホウ素源として B2pin2、水素供与体として MeOH を使用した 1,2-ビス(ボリル) アルカンの合成のための、脂肪族末端アルキンの銅触媒によるエナンチオ選択的 1,2-ヒドロホウ素化反応を発表しました。 2012 年に、Yun らは、再び B2pin2/MeOH 系を使用して、高度に位置選択的かつ立体選択的な Cu 触媒によるシリルアルキンの二重ヒドロホウ素化を行い、シンビシナルジボロネートを生成することを開示しました13。アルキンのエナンチオ選択的 1,2-ダブルヒドロホウ素化と比較すると、同じ炭素原子上に 2 つの異なるボリル単位を含むキラル 1,1-ジボリルアルカンは非常にまれであり、独創的な例は 2011 年に Hall グループによってもたらされました 17。 -ジボロンは、ホウ素源としてB2pin2を使用したアルケニルBdan基質（ダン、1,8-ジアミノナフタレニル-）のエナンチオ選択的Cu触媒ヒドロホウ素化から生成されました。 2 年後、Yun らは、ホウ素源として HBpin を用いた Cu 触媒によるアルケニル Bdan のエナンチオ選択的ヒドロホウ素化を発表しました (図 1A)2。キラル 1,1-ジボリルアルカンの調製に関する独創的な 2 つの方法が散発的に存在するにもかかわらず、Hall の戦略と Yun の方法には、1 段階または 2 段階の合成で狭い基質を介して出発物質としてアルケニル Bdan を調製する必要があるなど、重大な欠点があります。この範囲には例が非常に少なく、キラル 1,1-ジボリルアルカンに使用される合成用途は限られています。最近、Chirik グループは、非対称 1,1-ジボリルアルケンを不斉水素化してキラル 1,1-ジボリルアルカンを生成する方法を開発しました (図 1B)。繰り返しになりますが、この戦略の出発物質はアルキンから事前合成する必要があり、キラルなコバルト錯体も同様に事前合成されます。アルキンの普及と容易なアクセス、および合成ステップの削減に関するグリーンケミストリーの原理を考慮すると、これまでの合成経験に基づいて、アルキンはキラル 1,1-ジボリルアルカンの構築の非常に良い出発点となる可能性があると考えています。ラセミ 1,1-ジボロンの。光学的に純粋な 1,1-ジボロンを構築するには、ホウ素源と水素源の両方として HBR2 を使用した遷移金属触媒によるアルキンのヒドロホウ素化が、この目標の理想的な解決策となるはずです。ただし、私たちが提案するプロトコルにはいくつかの重要な課題があります。モノヒドロホウ素化が主要な課題である可能性があります19。ホモジボレーションが発生する可能性があり、精製に問題が生じる可能性があります20,21。アルキンの官能基化では位置選択性が常に問題となります 22。最後になりましたが、立体制御は、適切な金属触媒と適切なキラル配位子を使用して克服するのは大きな課題です。アルキン 23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 の遷移金属を使用しない多官能化およびエナンチオ富化 1,1- にアクセスするためのアルキンのコバルト触媒カスケードヒドロシリル化およびヒドロホウ素化に関するこれまでの経験シリルボリルアルカン (図 1C)34 は、二重ヒドロホウ素化パートナーを適切に選択して遷移金属を組み込むことが、前述の問題を克服するために重要であるという推測につながりました。

アルケニルBdanのエナンチオ選択的ヒドロホウ素化によるキラル1,1-ジボロン。 B 1,1-ジボリルアルケンからキラル 1,1-ジボリルアルカンへの不斉水素化。 C エナンチオ選択的共触媒ヒドロシリル化およびアルキンのキラル 1,1-シリボロン酸塩へのヒドロホウ素化 (以前の研究)。 D 銅触媒によるアルキンのキラル 1,1-ジボロンへのエナンチオ選択的二重ヒドロホウ素化に関する我々の戦略 (この研究)。

ここでは、容易に入手可能なアルキンのカスケード銅触媒二重ヒドロホウ素化反応を介してエナンチオ富化 1,1-ジボリルアルカンを構築するための一般的かつ効率的な戦略を示します (図 1D)。この戦略は、既存の方法を補完する方法で、重要なキラル 1,1-ジボリルアルカンへのアクセスを合理化するという単純な方法と大きな価値を提供します。このシステムは、重要な末端アルケニルBdan中間体のその場での形成を利用し、その後、1つの触媒システムを共有する2つのステップでHBpin（Bpin、ピナコラート）による第2エナンチオ富化ヒドロホウ素化を行います。この反応は、さまざまな置換基 (脂肪族および芳香族を含む) を持つ末端アルキンと適合し 35、36、37、38、39 、ジボリル化中に高い位置選択性および立体選択性を示します。さらなる機構研究と DFT 計算は、美しい位置選択性と立体選択性のメカニズムについての洞察を得るのに役立ちます。

私たちの研究は、4-フェニル-1-ブチン (1) を試験基質として使用して、ラセミプロセスの反応の調査を開始しました。ホウ素化源として 2,3-ジヒドロ-1H-ナフト[1,8-de][1-3]ジアザボリニン (HBdan)、別のホウ素化試薬としてピナコルボラン (HBpin)、塩基として NEt3、Co を使用した一連の条件触媒として (acac)2、リガンドとして Xantphos を調べたところ、68% の収率で目的生成物 4 を得ることができました (表 1、エントリ 1)。その後、さまざまな金属触媒が調査され、Co(acac)2 が最適な触媒として浮上しました (表 1、エントリ 2 ～ 3)。リガンド、溶媒、添加剤などの他のパラメーター、反応濃度、反応物の添加順序 (表 1、エントリ 4 ～ 10、詳細については補足表 1 ～ 5 も参照) を調査した後、最適な反応条件が特定されました。 0.2 mmol のアルキン、0.24 mmol HBdan、0.6 mmol HBpin、4 mol % の Co(acac)2、4 mol% の Xantphos および 3.0 当量の NEt3 を 0.2 mL のシクロヘキサン中で 12 時間溶液として (表 1、エントリー 9) ）。

非キラル変換で最適条件を達成したため、ラセミ体 1,1-ジボロンの調製における最適化条件 (表 1、エントリ 9) の普遍性の評価を開始しました。基質の範囲が図示されています。図 2. さまざまな非活性化脂肪族または芳香族アルキンを研究して、理想的な反応結果をもたらす対応するラセミ体 1,1-ジボロンを生成しました。ジボロン 4 の分子構造は、X 線結晶構造解析によって確認されました (CCDC 2039502、詳細については補足図 15 を参照)。脂肪族アルキンの異なる炭素鎖長の影響が研究され、生成物 4 ～ 14 がそれぞれまともな収率で得られました。嵩高いイソプロピル基とシクロアルキル基を有する基材も、目的の生成物を満足のいく収率で供給するための優れた候補でした (6,8)。シリル保護アルコール、ジエトキシプロピル、エステルなどのさまざまな官能基を持つアルキンはすべて適合性があり、それぞれの生成物 (15 ～ 16、18 ～ 33) が良好な収率で得られました。 N-Boc-4-エチニルピペリジンが標準条件下でもスムーズに反応できることを発見する価値はあります (17)。注目すべきことに、オレフィン部分 (18) は反応に干渉せず、無傷のままであり、この反応が良好な化学選択性と理想的な領域選択性を備えていることを示しています。高い機能的適合性により、当社の戦略を生物活性剤または治療剤に推定する必要がありました (図 2)。さまざまな生理活性分子または薬剤が対応する脂肪族アルキンに誘導され、それらはすべて、当社の標準条件下でそれぞれの標的製品に非常に良好な応答を与えることができました (たとえば、ソルビン酸 (22)、2-プロピルペンタン酸 (23)、1 -フェニルシクロペンタン-1-カルボン酸(24)、(R)-2-フェニルプロパン酸(25)、安息香酸(26)、(S)-イブプロフェン(27)、α-メチル桂皮酸(28)、(1S、２Ｓ，４Ｒ）－５－ノルボルネン－２－カルボン酸（２９）、１，４－ベンゾジオキサン－２－カルボン酸（３０）、アダパレン（３１）、ナプロキセン（３２）およびゲムフィブロジル（３３））。嬉しいことに、CC 二重結合はシステム内に十分に保持され、この方法が優れた化学選択性を持っていることも証明されました (22、28、および 29)。

反応条件: a Co(acac)2 (4 mol%)、Xantphos (4 mol%)、HBdan (0.24 mmol) および NEt3 (0.6 mmol) をシクロヘキサン (0.2 mL、1 M) 中で室温で 10 分間混合した後、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）および１（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。 b50℃。

脂肪族末端アルキンが非常に良好な応答を示すだけでなく、二重ヒドロホウ素化は多用途の芳香族アセチレンにも適用できます。全体として、標準条件では、芳香環上の電子が豊富な官能基と電子が不足している官能基の両方が許容されました (図 2、下)。芳香環が Me、Et、tBu、iPr、C4H9、C3H7、Ph、OMe、OC5H11、NMe2、COOEt などのさまざまな置換基を持つ場合、反応はスムーズに進行し、予想された生成物 35 ～ 46 がまともな収率で得られました。パラ位にハロゲンを有するアリールアルキンとの反応では収率が低下することは注目に値しますが、このような基質は反応温度を 50 °C に上げることで調整できます (47-53)。さらに、ジメチルチオクロマン (54)、チオフェン (55)、フェナントレン (56)、4-カルバゾールベンゼン (57)、2-ナフチル (58) などの他の芳香族置換基を持つアルキンも良好な候補であり、目的の生成物を良好な収率で得ることができます。。

1,1-ジボロンのラセミ合成の成功に触発されて、我々はこのラセミ変換をエナンチオ選択的プロセスとして解釈することにしました。当初、Co(acac)2 を触媒として使用し、キラルなジホスフィン配位子を評価しました。一連の試行により、Walphos が最適であることが判明しました。しかし、広範なスクリーニングを行った後も、収率が低く、ee 値が不十分であるという問題に依然として悩まされていました。反応結果に対する金属の影響を考慮して、金属触媒 (Co(acac)2、Co(acac)3、Cu(acac)2 など) を再評価することにしました。Cu(acac)2 が76:24 er のエナンチオ富化 1,1-ジボロン 59 を使用すると、最適な結果が得られます (表 2、エントリー 4)。上記の反応における Xantphos の望ましい性能に後押しされて、構造的に関連する一連のキラルジホスフィンリガンドが調査されました (表 2、エントリ 4 ～ 8、詳細については補足表 8 を参照)。 (R,R)-Me-フェロセランは、我々の反応に対して効果がないことが判明しました (表 2、エントリ 7-8)。一連の溶媒をスクリーニングした後 (詳細については補足表 9 を参照)、シクロヘキサン (1.0 mL) よりも良い結果は得られませんでした (表 2、エントリー 9)。最適な溶媒を決定した後、さまざまな置換を含む (R,R)-Walphos をスクリーニングしたところ、(R,R)-Walphos が依然として最適なリガンドであることがわかりました。次に、添加剤、触媒とリガンドの量、さまざまな添加順序と反応時間についてさらに調査とテストを行いました（詳細については、補足表10、13、および14を参照）。

PMHS の非存在下でも反応が起こり、目的の生成物も得られることがわかりましたが、収率と ee 値は満足のいくものではありませんでした (88:12 er で収率 33%)。 Engle の研究 [10] に触発されて、我々は PMHS およびその他の塩基の量を研究しました (詳細については補足表 11 を参照)。その結果、変換の成功には PMHS の添加が非常に重要であり、PMHS の 1 相当量は次のとおりであることがわかりました。しかし、PMHS は生成物の良好な収率を得るために必要ですが、変換の選択性にほとんど影響を与えません40。以前の研究 (図 1C)34 に基づいて、順序と追加時間が変換の効率に影響を与えることがわかったので、追加時間の長さを把握するために慎重に制御実験を実行しました (詳細については補足表 15 を参照)。詳細）。これは、この変換における時間制御の重要性を明確に示しており、HBdan と PMHS を触媒とリガンドとともに添加してから 10 分後に、良好な収率と良好なエナンチオ選択性の両方で目的の生成物が得られました。この結果は、Cu 触媒と HBdan および PMHS からの Cu-H 種の初期形成に起因する可能性があると考えられます。さらに DFT 計算では、中間体アルケニル-Bpin の形成が非常に重要であることも示唆されています。そうでないと、1,1-ジBpin が中間体アルケニル-Bpin に由来する避けられない副生成物となるため、HBpin の前に HBdan を添加することが重要です。良好な収率とエナンチオ選択性。最後に、最適な条件を次のように特定しました。Cu(acac)2 (6 mol%)、Walphos (6 mol%)、HBdan (0.24 mmol)、および PMHS (1.0 当量) を 1.0 mL のシクロヘキサン中で室温で混合した後１０分後、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）および１（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。所望のキラル生成物５９が、９４：６ｅｒで７８％の収率で得られた（表２、エントリー１４）。

エナンチオ選択的反応の条件を確立した後、反応範囲の検討を開始し、その結果を図 3 に示しました。嬉しいことに、ラセミ同族体と同様に、さまざまな非活性化脂肪族および芳香族アルキンが調査され、対応するキラル 1、望ましい反応結果をもたらす 1-ジボロン。異なる炭素鎖長の脂肪族アルキンも調べられ、高レベルの立体誘導で目的の生成物が良好な収率で得られました (59-70)。非対称ジボロン 59 の分子構造は、X 線結晶構造解析によって確認されました (CCDC 2107254、詳細については補足図 16 を参照)。注目すべきことに、この不斉反応は、Boc 保護されたアミン (71)、シリル保護されたアルコール (72 ～ 75)、エステル (76 ～ 87) などの炭素鎖に取り付けられたさまざまな官能基を許容する可能性があり、この高い官能基の適合性が私たちを勇気づけました。私たちの合成スキームを生物活性剤や医薬品の後期段階の合成に拡張します。標準条件で処理すると、ソルビン酸、2-プロピルペンタン酸、安息香酸、p-トルイル酸、4-シクロヘキシル安息香酸、α-メチルシピインナミック、ゲムフィブロジル、(R)-2-フェニルプロパン酸、( S)-イブプロフェン、(S)-ナプロキセン、および (1 S,2 S,4 R)-5-ノルボルネン-2-カルボン酸はすべて、高い位置選択性と立体選択性の両方で、対応するエナンチオ豊富なキラル宝石-ジボリルアルカンを適切な収率で生成します (77) –86）。これらの生理活性物質または治療薬の精緻化に成功したことにより、この非対称変換の穏やかさと広範な官能基適合性が証明されました。

反応条件: a Cu(acac)2 (6 mol%)、Walphos (6 mol%)、HBdan (0.24 mmol) および PMHS (0.2 mmol) をシクロヘキサン (1.0 mL) 中で室温で 10 分間混合した後、HBpin ( １（０．３ｍｍｏｌ）および１（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。 bジョシホス (6 mol%)。

注目すべきことに、不斉条件下でのエナンチオ選択性に関する脂肪族アルキンの構造変化に対する鈍感さと比較して、アリールアルキンは大きく変化した。前述の標準条件下で基質としてフェニルアセチレンを使用すると、目的生成物 87 を収率 43% および 71:29 er でしか達成できません。プロセスの一連の最適化研究を通じて、我々は、収率 52% および目的生成物 87 の 91:9 er を提供できる最良のキラルジホスフィンリガンドとして Josiphos を特定しました。非対称ジボロン 89 の分子構造は、X 線結晶解析によって確認されました ( CCDC 2118336、詳細については補足図 17 を参照してください)。 Me、Et、C3H7 および置換基を使用したキラル官能化生成物が、有用な収率と良好な値で調製されました (88-91)。

我々の実験結果は、この反応が他の副生成物よりも 1,1- 二官能性生成物の形成に有利であることを示しているため、この変換における重要な位置選択性と立体選択性の起源を研究しました。 HBpin の非存在下で 1 を HBdan に供した場合、標準反応条件下で内部標準としてドデカンを使用したガスクロマトグラフィー (GC) 分析により、微量のアルケニル-Bdan 93 が検出されました (図 4、式 1)。注目すべきことに、HBpin のみを添加した場合、GC 分析により 1,1-ジボロンアルカン 94 が 40% の収率で検出されましたが、一方、アルキル Bpin 95 は微量のアルケニル Bpin 96 とともに検出されました (図 4、式 2)。。さらに、HBdan、HBpin、アルキンを反応開始時に同時に添加した場合、90:10 er で目的生成物 59 が 53% の収率で検出され、1,1-ジボロンアルカン 94 が 15% の収率で検出されました (図 4、式3)。これらの結果は、変換のためにアルケニル-Bdan 93 とアルケニル-Bpin 96 のどちらを最初に構築するかという 2 つの実現可能なルートを示しました。もっともらしい経路を解明するために、不斉合成の標準条件を使用して、2 つの可能な中間体であるアルケニル-Bdan 93 とアルケニル-Bpin 96 を調製しました。キラル標準条件下では、アルケニル-Bdan 93はHBpinとスムーズに反応し、収率88%および95:5 erで59が得られた(図4、式4a)が、アルケニルBpin 96とHBdanの反応は収率14%および44のみであった。：５６ｅｒでジボロン生成物５９が得られる（図４、式５ａ）。ラセミ標準条件にさらした場合、同様の結果が得られました。アルケニル-Bpin 93 は HBpin とスムーズに反応し、収率 86% で 4 が得られました (図 4、式 4b)。しかし、アルケニル-Bpin 96 と HBdan の反応は進行しませんでした。微量の標的生成物 4 しか得られませんでした (図 4、式 5b)。大過剰の CD3OD (0.5 mL) の存在下、塩基性条件下で 59 を曝露すると、Bpin 部分の選択的プロトデボレーションが起こり、Bdan 置換アルカン 97 が収率 74% および D 99% で得られました (図 4、等量) 6)41．

(1) 1 を、HBpin の非存在下、標準的な反応条件下で HBdan に曝露しました。 (2) 1 を HBdan の非存在下、標準的な反応条件下で HBpin に曝露しました。 (3) 標的生成物 59 へのワンポット反応。(4) アルケニル-Bdan 93 および HBpin を標準反応条件下で暴露しました。 (5) アルケニル-Bpin 96 および HBdan を標準反応条件下で暴露しました。 (6) 重水素の実験。 (7) 反応時間に伴うアルケニル-Bdan 93 と標的生成物 4 の収率の変化。

以前の報告2、9、10、11、12、16、13、17、18、19、40、42、43、44および対照実験に従って、銅触媒によるエナンチオ選択的二重ヒドロホウ素化について考えられる反応機構を提案しました。アルキンの反応(図5)。最初のヒドロホウ素化は、Cu(acac)2、配位子、HBdan、PMHS から水素化銅種が形成されることで始まります。アルキン 1 は、Cu-H 結合挿入により水素化銅種と反応してビニル銅種 I を生成し、これが HBdan とのσ結合メタセシスを起こしてビニル Bdan II を生成し、Cu-H 種を放出して最初のサイクルを終了し、2 番目のサイクルを開始します。触媒サイクル。ビニル Bdan II は再び Cu-H 種と反応してアルキル銅種 III を生成し、さらに HBpin との σ 結合メタセシスが起こります。生成物 IV の放出と Cu-H 錯体の再生により、2 回目のヒドロホウ素化の触媒サイクルが完了します。

反応は、HBdan を使用した 1 回目のヒドロホウ素化サイクルと HBpin を使用した 2 回目のヒドロホウ素化サイクルを経て進行します。

次に、提案したメカニズム (SMD-M06L/6-311+G(d,p)/SDD(Cu,Fe)//B3LYP-D3/6-31G(d) をさらに検証するために、密度汎関数理論 (DFT) 計算を実行しました。 /SDD(Cu,Fe)、計算の詳細は補足情報 1) に記載されています。構造的に最も単純なシクロプロピルアルキンがモデル基質として選択され、結果が図6に示されています。ヒドロホウ素化サイクルは、アルキン基質が水素化銅（Cat）に配位することから始まり、CatはCu-Hへの位置選択的なアルキン挿入を受けます。 4員遷移状態（構造はここには示されていません、詳細については補足図1を参照）を介して結合し、ビニル銅種Int-1を生成します。以前の計算結果 10 によれば、このステップの活性化自由エネルギー (ΔG‡) の計算値は 17.4 kcal/mol、反応の自由エネルギー (ΔG) は -22.3 kcal/mol です。 Int-1 は、H-Bdan 2 または H-Bpin 3 と競合的に反応し、TS1 または TS5 を介して協調的または段階的な σ 結合メタセシスプロセスを経て、それぞれ重要なアルケニルホウ素中間体 Int-2 または Int-6 を生成し、活性水素化銅触媒。アルケニル Bdan Int-2 は、その後 (TS2R または TS2S を介して) 2 つの面のいずれかを使用して水素化銅触媒 (Cat) と反応し、それぞれキラルアルキル銅中間体 Int-3R または Int-3S を生成します。最終的に主要な鏡像異性体生成物 (R)-63 につながる TS2R は、TS2S よりもエネルギー的に有利です。次に、Int-3R は立体化学を保持したまま TS3R を介して H-Bpin 3 との化学選択的 σ 結合メタセシスを起こし、触媒サイクルを形成します。 TS4 を介した H-Bdan 2 と Int-3R の競合反応は、動力学的にも熱力学的にもエネルギーが高く、Int-4 が形成されないという実験的観察と一致します。最初にアルケニルBpin Int-6を形成する競合経路では、その後の2回目のヒドロホウ素化により、実験的に観察された主な副生成物であるTS7を介した1,1-ジボロン種Int-8の最終的な形成が促進される。 Int-7 と H-Bdan 2 間の反応は、障壁がはるかに高く、エナンチオ選択性が低いため好ましくありません。この結果は、アルケニルホウ素 96 と H-Bdan 2 の間の反応では、対応する生成物が 14% の収率および 44:56 er でしか得られなかったという対照実験とよく一致します。全体として、競合する最初のヒドロホウ素化のエネルギーは、H-Bpin 3 または H-Bdan 2 を備えたアルケニル銅種 Int-1 間で同等ですが、その後の TS6S 経由の障壁 (18.0 kcal/mol) は TS2R の障壁 (10.6 kcal) よりも高くなります。 /モル）。計算された化学選択性とエナンチオ選択性、および対応する対照実験の結果を総合すると、主生成物の形成について提案されたメカニズムが裏付けられます。計算結果では、副生成物の生成が避けられないことも予測され、これらの反応の適度な収率が合理化されました。水素化銅化プロセスのエナンチオ選択性の起源をさらに調べるために、TS2R および TS2S の歪み/相互作用分析 45 を実行しました (図 6B)。遷移状態構造は、それぞれ Cu-H 触媒とビニル Bdan 基質に対応する 2 つのフラグメントに分離されました。我々は、触媒の歪みエネルギー (ΔEdist-cat) がエナンチオ選択性に主に寄与していることを発見しました。触媒ポケットは、接近するビニル Bdan 基材の一方の面を他方の面よりもよく収容します。平面状の Bdan 基の比較的大きくて硬い構造により、不利な TS2S ではホスフィン配位子のフェニル基が上向きに歪み、その結果、触媒の歪みエネルギー (10.8 kcal/mol) が TS2R の歪みエネルギー (7.0 kcal/mol) より大きくなります。モル）。

競合するヒドロホウ素化サイクルの自由エネルギープロファイル。 B 立体選択性を決定する遷移状態構造。

要約すると、我々は、2 つの異なるボランと容易にアクセス可能な末端アルキンからの Cu 触媒によるエナンチオ選択的 1,1-ジホウ素化反応を開示します。この方法は、賞賛に値する位置選択性、化学選択性、およびエナンチオ選択性を実証し、単純な末端アルキンと 2 つの異なるボランから 1 つの触媒作用と 1 つの配位子パターンを備えた貴重なキラル gem-ビス(ボリル) アルカンを提供できます。これは、このようなキラル宝石ジボロンの構築。私たちは、この研究が誘導エナンチオ富化ボリルアルカンの合成への取り組みを奨励し、興味をそそるものとなり、アルキンの不斉二官能性化への新たな道を提供すると考えています。 DFT 計算は、美しい位置選択性、化学選択性、およびエナンチオ選択性を示します。

N2雰囲気下で管にCo(acac)2(4mol%)およびXantphos(4mol%)を入れ、次いでシクロヘキサン(0.2mL)、HBdan(0.24mmol)およびNEt3(0.6mmol)を続いて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）および１（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するgem-ジボリルアルカン4を得た。

N2雰囲気下で管にCo(acac)2(4mol%)およびXantphos(4mol%)を入れ、次いでシクロヘキサン(0.2mL)、HBdan(0.24mmol)およびNEt3(0.6mmol)を続いて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）およびハロゲン含有フェニルアセチレン（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、対応する生成物gem-ジボリルアルカン47を得た。

Ｎ２雰囲気下で管にＣｕ（ａｃａｃ）２（６モル％）およびＷａｌｐｈｏｓ（６モル％）を入れ、次いでシクロヘキサン（１．０ｍＬ）、ＨＢｄａｎ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＭＨＳ（１．０当量）を続いて加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）および１（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、対応する生成物(R)-59を得た。

Ｎ２雰囲気下で管にＣｕ（ａｃａｃ）２（６モル％）およびジョシホス（６モル％）を入れ、次いでシクロヘキサン（１．０ｍＬ）、ＨＢｄａｎ（０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＭＨＳ（１．０当量）を続いて加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＨＢｐｉｎ（０．３ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０．２ｍｍｏｌ）を室温で続けて加え、次いで、得られた混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、対応する生成物(S)-87を得た。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この記事とその補足情報に含まれています。結晶学的データはケンブリッジ結晶学的データセンター (CCDC) に保管されており、CCDC 2039502 (4)、2107254 (59)、および 2118336 (89) は www.ccdc.cam.ac.uk/ 経由で CCDC から無料で入手できます。構造を取得します。実験手順、新しい化合物の特性評価、および DFT 計算 (XYZ 座標については補足データ 1 を参照) は補足情報で入手できます。

この論文の訂正が公開されました: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32433-7

Chen, M. & Roush, WR ラセミアレンのエナンチオ収束ヒドロホウ素化: アルデヒドクロチルホウ素化による (E)-δ-スタンニル-アンチホモアリルアルコールのエナンチオ選択的合成。混雑する。化学。社会 133、5744–5747 (2011)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Feng, X.、Jeon, H. & Yun, J. 位置選択的およびエナンチオ選択的銅(I)触媒によるボリルアルケンのヒドロホウ素化: 1,1-ジボリルアルカンの不斉合成。アンジュー。化学、国際。エド。 52、3989–3992 (2013)。

記事 CAS Google Scholar

Carosi, L. & Hall, DG α-置換アリルボロネートの触媒的エナンチオ選択的調製: 官能化アルデヒドへのワンポット添加とキラルアリルトリフルオロボレート試薬へのルート。アンジュー。化学。内部。エド。 46、5913–5919 (2007)。

記事 CAS Google Scholar

ワン、Y.-B. 他。軸キラルEBINOLの合理的な設計、エナンチオ選択的合成および触媒的応用。ナット。カタル。 2、504–513 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Qi, L.-W.、Li, S.、Xiang, S.-H.、Wang, JJ & Tan, B. 酸化還元中性クロスカップリング戦略によるアトロプ異性ビアリールの非対称構築。ナット。カタル。 2、314–323 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

シャン、S.-H. & Tan, B. 過去 10 年間にわたる不斉有機触媒反応の進歩。ナット。共通。 11、3786–3790 (2020)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nallagonda, R.、Padala, K.、Masarwa, A. ジェムジボリルアルカン：その調製、変換、および応用における最近の進歩。組織バイオモル。化学。 16、1050–1064 (2018)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Das, KK、Manna, S. & Panda, S. 遷移金属触媒による、有機ホウ素試薬を使用した不飽和化合物の不斉多成分反応。化学。共通。 57、441–459 (2021)。

記事 Google Scholar

Guo、J.、Cheng、B.、Shen、X.-Z. & Lu, Z. コバルト触媒による内部アルキンの不斉連続ヒドロホウ素化/水素化。混雑する。化学。社会 139、15316–15319 (2017)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ガオ、D.-W. 他。 CuH 触媒によるアルキンのエナンチオ豊富な 1,1-二置換生成物へのカスケード変換。ナット。カタル。 3、23–29 (2020)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Szymaniak, AA、Zhang, C.-L.、Coombs, JR & Morken, JP Pt 触媒によるヒドロシリル化による非ラセミ体ジェミナルシリルボロン酸のエナンチオ選択的合成。 ACSカタログ。 8、2897–2901 (2018)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meng、F.-K.、Jang、H.-J. & Hoveyda、AH 例外的に E および β 選択的な NHC-Cu 触媒による末端アルキンへのプロトシリル付加と、得られたビニルシランへの部位およびエナンチオ選択的なプロトボリル付加: エナンチオマー的に富化されたビシナルおよびジェミナルボロシランの合成。化学。 - ユーロ。 J. 19、3204–3214 (2013)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Jung、H.-Y.、Feng、X.、Kim、H.、Yun、J. 銅触媒による活性化アルキンのホウ素化。ワンポット銅触媒ホウ素化および還元プロトコルによるキラルボラン。テトラヘドロン 68、3444–3449 (2012)。

記事 CAS Google Scholar

Bootwicha, T.、Feilner, JM、Myers, EL & Aggarwal, VK 完全な立体制御によるポリプロピオネートの反復組立ライン合成。ナット。化学。 9、896–902 (2017)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Wang, W.、Ding, C. & ying, G. 触媒制御による未活性オレフィンのエナンチオ選択的 1,1-アリールホウ素化。ナット。カタル。 3、951–958 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Lee, Y.、Jang, H. & Hoveyda, AH は、タンデム部位選択的な NHC-Cu 触媒による末端アルキンへのホウ素銅付加により、高い鏡像異性純度のビシナルジボロネートを生成します。混雑する。化学。社会 131、18234–18235 (2009)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lee、JCH、McDonald、R. & Hall、DG 1,1-ジボロン化合物のエナンチオ選択的調製と化学選択的クロスカップリング。ナット。化学。 3、894–899 (2011)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Viereck, P.、Krautwald, S.、Pabst, TP & Chirik, PJ ホウ素活性化効果により、コバルト触媒による立体障害アルケンの不斉水素化が可能になります。混雑する。化学。社会 142、3923–3930 (2020)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

リン、S.ら。非対称ジェミナルジボリルアルカンの化学選択的酸化を介した MIDA アシルボロン酸塩へのモジュール式で簡潔なアプローチ: 新規クラスのアシルボロンへのアクセスのロックを解除します。化学。科学。 10、4684–4691 (2019)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Trost、BM & Ball、ZT マルコフニコフのルテニウム錯体による触媒によるアルキンヒドロシリル化。混雑する。化学。社会 123、12726–12727 (2001)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Zuo, Z.、Yang, J. & Huang, Z. コバルト触媒によるアルキンヒドロシリル化およびマルコフニコフ選択性による逐次ビニルシランヒドロホウ素化。アンジュー。化学。内部。エド。 55、10839–10843 (2016)。

記事 CAS Google Scholar

Trost、BM および Ball、ZT カチオン性ルテニウム錯体によって触媒されるアルキンのヒドロシリル化: 効率的かつ一般的なトランス付加。混雑する。化学。社会 127、17644–17655 (2005)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, K. & Song, Q. アリールアセチレンおよびビニルアレーンからの遷移金属フリーの位置選択的アルキルボロン酸合成。緑。化学。 18、932–936 (2016)。

記事 CAS Google Scholar

Yang, K.、Kuang, Z. & Song, Q. ラジカル誘発 1,2-ホウ素シフトにより、アリルボロン酸エステルの 1,3-二官能化が可能になります。 Chem 6、330–331 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Kuang、Z.ら。 Cu 触媒による CF3 含有 1,3-エニンの位置および立体分岐化学選択的 sp2/sp3 1,3- および 1,4- ジボリル化。 Chem 6、2347–2363 (2002)。

記事 Google Scholar

ヤン、Ｋ．ら。遷移金属を含まないイソシアニドとアリールボロン酸の二重挿入カップリングにより、ジアリールメタンアミンが可能になりました。セル代表物理学。科学。 1、100268–100283 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Feng、Q.ら。触媒的アトロポ選択的カテラーニ反応により、軸方向にキラルなビアリールモノホスフィンオキシドの構築が可能になります。 CCS Chem. 3、377–387 (2021)。

記事 CAS Google Scholar

Yang, K. & Song, Q. 四配位ホウ素中間体は、型破りな変換を可能にします。準拠化学。解像度 54、2298–2312 (2021)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ヤン、Ｋ．ら。アトロポ選択的宮浦ボリル化による軸不斉アリールボロンの構築。混雑する。化学。社会 143、10048–11005 (2021)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Gao, G.、Yan, J.、Yang, K.、Chen, F. & Song, Q. アルキル 1,2-ビス(ボロネート) または 1,1,2-トリス(ボロネート)の塩基制御による高選択的合成) 末端アルキンから。緑。化学。 19、3997–4001 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

Gao, G.、Kuang, Z. & Song, Q. さまざまな電子欠損アルキンおよび B2pin2 からの官能化ジェミナルジボリルアルカン。組織化学。フロント。 5、2249–2253 (2018)。

記事 CAS Google Scholar

Kuang、Z.ら。塩基触媒によるプロピノールおよび B2pin2 のボリル化/B-O 脱離により、四置換アルケニルボロン酸が生成されます。組織レット。 20、5153–5157 (2018)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Kuang, Z.、Mai, S.、Yang, K. & Song, Q. ジアリールエチンと B2pin2 からの反隣接ジボロネートの合成。科学。ブル。 64、1685–1690 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Jin, S.、Liu, K.、Wang, S. & Song, Q. エナンチオ豊富な 1,1-シリルボリルアルカンにアクセスするためのアルキンのエナンチオ選択的コバルト触媒カスケードヒドロシリル化およびヒドロホウ素化。混雑する。化学。社会 143、13124–13134 (2021)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Cheng, B.、Liu, W. & Lu, Z. 非活性化末端アルケンの鉄触媒による高エナンチオ選択的ヒドロシリル化。混雑する。化学。社会 140、5014–5017 (2018)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Li、Y.、Wu、D.、Cheng、H.-G. & ying、G. 金属移動を伴うアルケンの二官能化。アンジュー。化学。内部。エド。 59、7990–8003 (2020)。

記事 CAS Google Scholar

Teo、WJ、Yang、X.、Poon、YY & Ge、S. コバルト触媒によるアリルエーテルの脱酸素的トリボリル化による 1,1,3-トリボリルアルカンへのアクセス。ナット。共通。 11、5193–5200 (2020)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu, M. & Ge, S. gem-ビス(ボリル)アルカンにアクセスするための、1,n-ジエンの多用途コバルト触媒による位置選択的連鎖歩行ダブルヒドロホウ素化。ナット。共通。 11、765–774 (2020)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Teo, WJ & Ge, S. コバルト触媒によるキラル宝石ビス(ボリル)アルカンのエナンチオ選択的合成。アンジュー。化学。内部。エド。 57、12935–129939 (2018)。

記事 CAS Google Scholar

Park, Y. & Yun, J. β,β-二置換アルケニルボラミドの銅触媒による不斉還元。組織レット。 21、8779–8782 (2019)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Kuang, Z.、Gao, G. & Song, Q. アルキンの塩基触媒ジボリル化: シス-1,2-ビス(ボリル)アルケンの合成と応用。科学。中国化学。 62、62–66 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Guo, J.、Wang, H.、Xing, S.、Hong, X. & Lu, Z. 脂肪族末端アルキンの二重ヒドロシリル化による gem-ビス(シリル) アルカンのコバルト触媒不斉合成。 Chem 5、881–895 (2019)。

記事 CAS Google Scholar

Chen, J.、Shen, X. & Lu, Z. コバルト触媒による脂肪族末端アルキンのマルコフニコフ選択的連続水素化/ヒドロヒドラジド化。混雑する。化学。社会 142、14455–14460 (2020)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Guo, J.、Shen, X. & Lu, Z. 末端アルキンの位置選択的およびエナンチオ選択的コバルト触媒による連続ヒドロシリル化/水素化。アンジュー。化学。内部。エド。 56、615–618 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

Bickelhaupt、FM および Houk、KN 歪み/相互作用活性化ひずみモデルを使用した反応速度の分析。アンジュー。化学。内部。エド。 56、10070–10086 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

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中国国立自然科学財団 (21772046 および 21931013) (QS へ) および河南師範大学化学および化学工学部の公開研究基金 (QS へ) からの資金援助に感謝します。計算作業は、南方科学技術大学の計算科学工学センターと、南方科学技術大学化学科にある CHEM 高性能スーパーコンピュータークラスター (CHEM-HPC) によって支援されました。結晶分析については、南科技大学の Xiaoyong Chang 博士に感謝します。著者らはまた、分析支援について華橋大学機器分析センターに感謝します。

華橋大学材料科学工学部次世代物質変換研究所、厦門、福建省、361021、中国

Shengnan Jin、Kang Liu、Shuai Wang、Xiujuan Huang、Xue Li、Qiuling Song

化学部および深セングラブス研究所、南方科技大学、深セン、518055、中国

ジンシア・リー、ウェイイー・ディン、ペイユアン・ユー

河南師範大学化学・化学工学部、河南省新郷、453007、中国

曲陵陵

中国、天津の南開大学、元素有機化学の国家重点研究所

曲陵陵

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QS がプロジェクトを発案し、監督しました。 SJ は実験を行い、補足情報を作成しました。 KL、WD、SW、XH、XL は、いくつかの新しい化合物の収集とデータの分析を支援しました。 PY と JL は DFT 計算を実行し、DFT 部分の草案を作成しました。 QS、PY、SJ が論文を執筆しました。著者全員が結果について議論し、原稿についてコメントしました。

Peiyuan Yu または Qiuling Song に相当します。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Communications は、この研究の査読に貢献してくれた Pier A Champagne、Santanu Panda、およびもう 1 人の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Jin, S.、Li, J.、Liu, K. 他 Cu 触媒によるアルキンのエナンチオ選択的二重ヒドロホウ素化によるキラル宝石ジボリルアルカンへのアクセス。 Nat Commun 13、3524 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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受信日: 2021 年 12 月 28 日

受理日: 2022 年 6 月 8 日

公開日: 2022 年 6 月 20 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31234-2

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